蒿甲醚的合成研究

山東化工●20.SHANDONG CHEMICAL INDUSTRY2013年第42卷蒿甲醚的合成研究陳忠忠,張炎斌2 ,張甲春2(1.上虞新和成生物化工有限公司,浙江上虞312369;2.浙江新和成股份有限公司浙江新昌312500)摘要:通過(guò)-鍋法將青嵩素直接還原醚化結晶得到嵩甲醚。其中影響蒿甲醚合成的因素有硼氫化鈉的用量、催化劑的用量、反應溫度及時(shí)間的選擇。通過(guò)正交實(shí)驗法來(lái)確定反應的合適工藝參數。關(guān)鍵詞:蒿甲醚;催化劑;-鍋法中團分類(lèi)號:TQ460.6文獻標識碼:A文章編號:1008 -021X(2013)06 -0020 -031實(shí)驗中和至pH值為6 ~7,開(kāi)始減壓回收至剩余部分甲1.1 試劑與儀器醇后,加水析出黏體,用丙酮溶解去除鹽類(lèi)雜質(zhì)后,青蒿素,甲醇,硼氫化鈉，高氯酸,碳酸氫鈉，減壓回收掉全部丙酮,經(jīng)乙醇水溶液二次結晶烘干純化水，乙醇,丙酮，以上試劑工業(yè)級電子天平,低后得到白色晶體?？疾炫饸浠c的用量催化劑高溫冷凍箱,旋轉蒸發(fā)儀,恒溫水浴鍋,真空干燥箱。氯酸的用量、反應溫度和反應時(shí)間對β-蒿甲醚的.1.2實(shí)驗方法影響"。稱(chēng)量100g青蒿素溶解在2500mL的甲醇中,攪2結果與討論拌充分溶解后降溫加人還原劑硼氫化鈉,加完反應2.1硼氫化鈉的用量對反應的影響2h后薄層色譜測樣,反應完全保溫2h,加入約25mL稱(chēng)量100g青蒿素,在其他因素不變的情況下，高氯酸后測pH值為1 ~2后,在10C左右反應8h,調節硼氫化鈉的用量看對β -蒿甲醚收率的影響見(jiàn)薄層色譜測樣反應完全后在保溫1h,加入碳酸氫鈉表1。表1調節硼氫化鈉的用量對β-蒿甲醚收率的影響實(shí)驗號硼氫化鈉/g高氯酸/mL反應溫度/C反應時(shí)間/hβ-蒿甲醚/g3021049.1202:39.55047.24048.748.5由表格可以看出當硼氫化鈉加人量偏低時(shí),還應的雜質(zhì)較少,β-蒿甲醚在產(chǎn)物中所占的比例要原反應不完全,雙氫青蒿素產(chǎn)量低,繼而β -蒿甲醚比其他催化劑的反應高,收率也相應的提高,結果見(jiàn)產(chǎn)量也偏低;當硼氫化鈉加入量偏高時(shí),β-蒿甲醚表2。的產(chǎn)量并未增加多少,增加了成本。故當硼氫化鈉由表2可以看出高氯酸加的少,反應不完全;加為30 ,35 ,40g,β -蒿甲醚產(chǎn)量比較高。的多反應過(guò)頭,副產(chǎn)物變多。而高氯酸用量在15,2.2催化劑的選擇 和用量對反應的影響25 ,30mL時(shí),β -蒿甲醚產(chǎn)量比較高(2]。通過(guò)實(shí)驗發(fā)現,用三氟化硼乙醚絡(luò )合物做催化2.3反應溫度對 反應的影響劑,雖然工藝穩定性好,但在反應過(guò)程中需要氮氣保通過(guò)多次的實(shí)驗發(fā)現:醚化反應溫度過(guò)高,雖然護,而且用量較大;用鹽酸作催化劑的缺點(diǎn)是用量控反應時(shí)間可以縮短,但產(chǎn)生的雜質(zhì)會(huì )增多且不易控制要求比較嚴格,易產(chǎn)生水解,影響產(chǎn)品質(zhì)量;硫酸制反應進(jìn)程;如果溫度太低,則反應較慢,雜質(zhì)相應的催化效果太過(guò),安全系數太低;三氟乙酸反應比較的減少,不過(guò)不利于工業(yè)化生產(chǎn),結果見(jiàn)表3。好,但來(lái)源困難,價(jià)格貴。用高氯酸,催化速度快,反中國煤化工收稿日期:2013 -03 -10.MHCNMHG作者簡(jiǎn)介:陳忠忠( 1973- ) ,山西洪洞人,大專(zhuān),工程師,從事精細化工、醫藥化上的研元。.第6期陳忠忠,等:蒿甲醚的合成研究●21●表2用高氯酸鉀為催化劑對 β-蒿甲醚收率的影響實(shí)驗號硼氫化鈉/g高氯酸/mL反應溫度/C反應時(shí)間/hβ-醬甲醚g130837. 81546.549.13(301047.935表3反應溫度對反應 的影響β-蒿甲醚/g37.8247.5547.02041.2.由表3可以看出溫度偏低,反應不完全,產(chǎn)量偏2.4 反應時(shí)間對反應的影響低;溫度偏高,副產(chǎn)物變多,產(chǎn)量偏低。而溫度控制反應時(shí)間對反應的影響見(jiàn)表4。在5 ~15C時(shí),β -蒿甲醚產(chǎn)量比較高[3]。表4反應時(shí)間對反應 的影響38.82548.549.41S49.5由表4可以看出反應時(shí)間短了,反應不完全,產(chǎn)比較合適。量偏低;反應時(shí)間長(cháng)了,產(chǎn)量基本不變,但浪費了反3正交實(shí)驗應時(shí)間,增加了成本。故反應時(shí)間控制在6 ~ 10h時(shí)正交實(shí)驗見(jiàn)表5。表5正交實(shí)驗試驗號β-蒿甲醚/g .1:41.22:442.149.345.14C47.240l048.245. 1K145.943.544.8<245.548.947.145.4[346.8中國煤化工由此可以得出該反應的最佳條件為A3B2C2D3,.MHCNM HC盟度為10C,反.東化工●22●SHANDONG CHEMICAL INDUSTRY2013年第42卷應時(shí)間為10h,高氯酸用量為25mL。重結晶2次可以得到純的β-蒿甲醚。4實(shí)驗驗證最佳條件6母液的后處理稱(chēng)量100g青蒿素溶解在2500mL的甲醇中,攪β-蒿甲醚重結晶后的母液的成分為:a-蒿甲拌充分溶解后降溫加入還原劑硼氫化鈉,加完反應醚約占90% ,β-蒿甲醚約占8%。經(jīng)實(shí)驗發(fā)現,可2h后薄層色譜測樣,反應完全保溫2h,加入約25mL以采用高氯酸做催化劑,將粗醚部分轉化為雙氫青高氯酸后測pH值為1~2后,在10C左右反應8h,蒿素,一般收率在40% ~ 50%左右,可以降低成薄層色譜測樣反應完全后在保溫1h,加入碳酸氫鈉本(4中和至pH值為6~7,開(kāi)始減壓回收至剩余部分甲7結論醇后,加水析出黏體,用丙酮溶解去除鹽類(lèi)雜質(zhì)后,通過(guò)單因素實(shí)驗和正交實(shí)驗得到- -鍋法制蒿甲臧壓回收掉全部丙酮，經(jīng)乙醇水溶液二次結晶烘干醚的優(yōu)化條件為:硼氫化鈉用量為40g,溫度為后得到白色晶體。平行做3次實(shí)驗,看得到β-蒿10C ,反應時(shí)間為10h,高氯酸用量為25mL,β-蒿甲醚為46.7%。甲醚的產(chǎn)量,結果見(jiàn)表6。表6最佳條件下的實(shí)驗參考文獻[1]李 英,虞佩琳,陳-心,等青篙素衍生物的合成試驗號理論值/g實(shí)際值/g收率/%[M].科學(xué)通報,1979(14) :667 - 669.10549.146.6[2]邢其毅裴偉偉,徐瑞秋,等基礎有機化學(xué)([J].3版,北46.5京:高等教育出版社,2005.49.647.2[3]中國科學(xué)院上海藥物研究所.制備雙氫青蒿素的新方法:中國,95111573.1[P]. 1995 -03 -25.3次實(shí)驗的β-蒿甲醚產(chǎn)量穩定,平均收率為[4]李志方,龔勇,朱 宇,等回收雙氫青蒿素醚類(lèi)衍生46. 7% ,優(yōu)化的工藝參數可靠。物a-異構體的方法:CN 1106011[P]. 1995-08 -02.5粗醚的結晶由于a-蒿甲醚的極性大于β-蒿甲醚,所以[5]國家藥典委員會(huì ).中華人民共和國藥典:第二部[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2005.用極性小的溶劑利于a -蒿甲醚的除去。故采用極[6]陳亮維,王存志,吳慶偉蒿甲醚的晶體結構分析[J].中性溶劑和水的混合溶液,如甲醇-水,乙醇-水或者國醫藥雜志,000,31(10) :450-452.丙酮-水。由于甲醇、丙酮的毒性相對于乙醇要大的多,所以采用乙醇水的混合溶液來(lái)提純蒿甲醚。(本文文獻格式:陳忠忠,張炎斌，張甲春.蒿甲醚的經(jīng)過(guò)多次實(shí)驗, -般采用70% ~ 80%的乙醇水溶液合成研究[J].山東化工,2013 ,42(6) :20-22. )eweeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeceeeee(上接第19頁(yè))[9]吳桂成,林保平,沈章平.防老劑RD工藝技術(shù)進(jìn)展[].化工時(shí)刊, 2005 ,19(5):54-57.[1]崔淑芳,朱之鋒,鄧玉霞.不同廠(chǎng)家防老劑RD性能的比[10]沈章平,羅擁軍.防老劑RD的質(zhì)量改進(jìn)技術(shù)[J].江蘇較[].橡膠科技市場(chǎng), 2007(8):15-17.化工2003,31(1) :24 -28.[2]張英合成橡膠防老劑RD工藝路線(xiàn)的選擇[J].石化[1]吳桂成高質(zhì)量防老劑RD的合成與工業(yè)化研究[D].技術(shù)與應用，20,22)111-114.南京:東南大學(xué),2006.[3]李淑娟,范山鷹,周乃東,等.防老劑RD中有效成分含[12]王效書(shū),陳志明.防老劑RD的合成技術(shù)分析[J].輪胎量的測定[J]. 橡膠工業(yè),2007 ,54(7):437 -439.工業(yè)，2005,15(12),711 -715.[4]張振坤,劉郁,時(shí)光霞. 橡膠防老劑RD有效成分的測[13]陳美鳳,李霞. 橡膠防老劑RD合成條件優(yōu)化的研究[J].菏澤學(xué)院學(xué)報,2010,32(2) :60 -63.定[J].橡膠工業(yè), 2009 ,56(12) :761 -763.[5]李淑娟,范山鷹,周乃東,等.防老劑RD中有效成分含[14]劉郁,劉連新,時(shí)光霞. 橡膠防老劑RD工業(yè)合成工藝優(yōu)化[J].廣州化工, 2010,38(4) :69 -70.量的測定[J].橡膠工業(yè), 2007, ,54(7) :437 -439.[6]王效書(shū)防老劑RD的反應機理及雜質(zhì)形成的探討[J].[15]衛鋒. 橡膠防老劑RD工業(yè)過(guò)程優(yōu)化[D].徐州:徐州工業(yè)職業(yè)技術(shù)學(xué)院,2011.彈性體, 2005 ,15(1):761 -763.[7]趙雪娜,王琳琳,趙顧. 不同有效成分含量防老劑RD[16]時(shí)光霞,劉郁,宋海朋防老劑RD合成工藝工業(yè)優(yōu)化[J].廣州化工, 2010,38(12):162 - 163.對膠料性能的影響[J].橡膠科技市場(chǎng),2011(4) :26 -[8]雒和明,王毅,茍國俊.防老劑RD生產(chǎn)現狀與展望28(本文文獻中國煤化工老劑RD合成線(xiàn).MCHCNMH[J].甘肅科技, 2002(5) :53.路淺析[J]! w爾r上,us ,T2iv1:18 -19,22. )