阿折地平的合成

中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2008, 39 (3)●163●阿折地平的合成張愷'，薛娜”，杜玉民'*，郭永剛，李玉寬'(1.河北醫科大學(xué)藥學(xué)院，河北石家莊050017; 2. 河北化工醫藥職業(yè)技術(shù)學(xué)院，河北石家莊050026)摘要:二苯甲胺和環(huán)氧氯丙烷經(jīng)親核取代、閉環(huán)、酯化、氨解等反應制得3,3二氨基丙烯酸1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁酯乙酸鹽(6).另由間硝基苯甲醛和乙酰乙酸異丙酯在濃硫酸催化下反應制得2-(3-硝基苯亞甲基)乙酰乙酸異丙酯(7)。6和7再經(jīng)Michael加成、閉環(huán)制得抗高血壓藥阿折地平，總收率約36% (以二苯甲胺計)。關(guān)鍵詞:阿折地平:抗高血壓藥:鈣拮抗劑:合成中圖分類(lèi)號: R972*.4文獻標識碼: A文章編號: 1001-8255 (2008)03-0163-03Synthesis of AzelnidipineZHANG Kai', XUE Na, DU Yu-min'*, GUO Yong gang', LI Yu-kuan'(1. School ofPharmacy, Hebei Medical University, Shjiazhuang 050017;2. Hebei Chemical and Pharmaceutical College, Shjiazhuang 050026)ABSTRACT: Azelnidipine was synthesized from benzhydrylamine and epichlorohydrin via nucleophilicsubstitution, cyclization, esterification and ammonification to give 1-benzhydrylazetidin-3-yl 3,3-diaminoacrylate ace-tic acid salt, which was subjected to Michael addition with isopropyl 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetate(7) with anoverall yield of 36% based on benzhydrylamine. Compound 7 was synthesized fom m-nitrobenzaldehyde and isopropylacetoacetate in the presence of H2SO元Key Words: azelnidipine; antihypertensive; calcium antagonist; synthesis阿折地平(azelnidipine, 1),化學(xué)名為2-氨基-1,4-二己基碳二亞胺(DCC)作用下生成氰乙酸1-二苯甲基-氫-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸3-(1-二苯3-氮雜環(huán)丁酯(4)，后者由乙醇醇解得到的亞氨醚甲基-3-氮雜環(huán)J基)-5-異丙酯,是日本Daiichi Sankyo5,依次經(jīng)氨氣和乙酸銨處理得3,3-二氨基丙烯酸公司研發(fā)的二氫吡啶類(lèi)長(cháng)效鈣拮抗劑, 2003年首次在1-二苯甲基-3~氮雜環(huán)丁酯乙酸鹽(6)4。日本上市。本品可選擇性作用于L-型鈣通道，臨床主要另用間硝基苯甲醛與乙酰乙酸異丙酯在濃硫用于治療輕度或中度的原發(fā)性高血壓、腎障礙伴高血酸催化下(文獻[4以等摩爾乙酸和哌啶制得的鹽作壓及重癥高血壓等疾病"。為催化劑)脫水，制得2-(3-硝基苯亞甲基)乙酰乙本研究參考相關(guān)文獻[-5),用二苯甲胺(2)和環(huán)酸異丙酯(7),收率89.5%(文獻4: 65%)。6和7經(jīng)氧氯丙烷進(jìn)行親核取代，再分子內閉環(huán)后得1-二苯Michael加成閉環(huán)得1粗品，與甲醇形成甲醇復合物甲基-3-氮雜環(huán)丁醇(3)[23], 3與氰乙酸在N,N"-二環(huán)后再與環(huán)已烷共沸除去甲醇得1純品”，純度99.2%(HPLC法)。改進(jìn)后工藝(圖1)的總收率為35.6%(以收稿日期: 2007-10-08二苯甲胺計)。作者簡(jiǎn)介:張愷(1981), 男,碩士，從事新藥開(kāi)發(fā)工作。實(shí)驗部分Tel: 013833197539E-mail: zhk810728@l63.com1.-苯里基3_氯雜環(huán)丁醇(3)通訊聯(lián)系人:杜玉民(1956)， 男，教授，碩士生導師，從事藥物合中國煤化工氯丙烷(4.62g,成研究。Tel; 0311-862656240.05,IYHCN M H G避光條件下攪拌.E-mail: yumindu@yaboo.com.cn●164●中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2008, 39(3)NCCH2COOHHC- -CH-CH2ClH2N-CH1)CHzOH, 36hDCC, l0h2)回流18h3)NaOH23HN、9口1C2HsOH, HCINEC-CH2-C-0-. HCI48hC2HsO口5I)NH3H2Ni●HOA2)HyCOONH4, lb, 55CHNCH3HzC-C-CH2 -C-0-CHO2N.CH H2S04O2N、76+7- NaOHHzCHyC~ N個(gè) NH2圖1 1的合成路線(xiàn)36h，加熱回流18h, 冷卻后過(guò)濾，濾餅用丙酮層用水(30ml)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾,(30ml)洗滌，待用。濾液和洗液合并，蒸于后加濾液蒸干，剩余物于40C減壓干燥，得無(wú)色固體入甲醇(60ml)，再回流18h， 減壓蒸干溶劑，加3(7.81g, 65.6%)， mp 106.1~108.1C(文獻[):收入丙酮(60ml),過(guò)濾，濾餅用丙酮(30m1)洗滌，率中國煤化工與前面得到的濾餅合并，加入乙酸乙酯(50ml)和^TYHCNMHGT酯(4)6mol/L氫氧化鈉溶液(20ml)，攪拌20min,有機3(11.9g, 0.05mol)、 氰乙酸(4.25g，0.05mol)中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2008, 39(3)165●和DCC(11.2g, 0.055mol)溶于無(wú)水THF(250ml)阿折地平(1)中, 55"C攪拌10h,過(guò)濾,濾液濃縮后加入乙酸乙酯6(13.85g, 0.05mol)、7(19.15g, 0.05mo1)、氫氧化鈉(80ml)和水(20ml),攪拌10min,過(guò)濾,濾液靜置分(1.8g, 0.045mol)和異丙醇(300ml)加熱回流1h,減壓層，有機層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾,濾液濃縮，蒸出溶劑,剩余油狀物中加入乙酸乙酯(100m1),用水剩余物用無(wú)水乙醇重結晶,得無(wú)色晶體4(13.34g, .(30m1)洗滌,無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾,濾液蒸千,得87.5%), mp 107.2~107.8C(文獻(:收率93%, mp褐色黏稠狀1粗品。加入甲醇(150ml),氮氣保護下回98~101C)。'HNMR(CDCl)8: 3.08~3.11(m, 2H,流1h, 5"C攪拌1h,過(guò)濾,得淡黃色晶體,加入環(huán)已烷CH2), 3.59~3.62(m, 2H, CH2), 3.47(s, 2H, NCCH),(100ml), 50'C攪拌30min, 60"C減壓蒸干溶劑,得淡4.38(s, 1H, CH(Ph)2), 5.17(q, 1H, COOCH), 7.18~黃色固體1(24.7g, 82.7%), mp 119.1~120.5"C(文獻5:7.40(m, 10H, Ar-H)。收率85.6%，mp 121~123'C)。純度99.2%(HPLC法)。3,3-二氨基丙烯酸1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁酯乙'HNMR(CDC1)8: 1.08[d, J=6Hz, 3H, CH(CH)2], 1.26[d,酸鹽(6)J=6Hz, 3H, CH(CH)], 2.33(s, 3H, C&-CH), 2.6l(t, 1H,4(15.3g，0.05mol) 和乙醇(2.3g, 0.05mol)CH), 3.04(t, 1H, CH), 3.50(t, 1H, CH2), 3.62(t, 1H, CH),加至氯仿(500m1)中，-5C通入氯化氫.4.24[s, 1H, NCH(Ph)], 4.92~5.02(m, 3H, CH(CH)2,(30min)，同溫靜置48h.通入氮氣(20min)，蒸COOCH, C.-H), 6.02(brs, 1H, NH), 6.10(brs, 2H, NH),干溶劑，剩余物溶于氯仿(500ml), -5C通入氨7.15~8.16(m, 14H, Ar-H)。氣至飽和(約1h)，加入25%氨水(100ml)，攪拌至沉淀全溶，有機層用水(50ml)洗滌，無(wú)水硫酸參考文獻:鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓蒸出溶劑，殘留物溶于[1] Wellington K, Scott LJ. Azelnidipine[J]. Drugs, 2003,63(23): 2613-2621.乙腈(50ml)，加入乙酸銨(4.24g, 0.055mol),2] Gaetner VR. Cyclization of 1-alkylamino-3-halo-2-alkanols55C攪拌1h，趁熱過(guò)濾，濾餅用乙腈(10ml)洗to 1alkyl-3-azetidinols[J]. Tetrahedron Lett, 1966, 39:滌，合并濾液和洗液，冷卻后靜置析晶，過(guò)濾，4691-4694.濾餅于40"C減壓千燥，得無(wú)色晶體6(14.7g, 75%)3] Anderson AG, Lok R The syntbesis of azetidine 3-carboxylic(文獻[4]: 87%)，mp 131.2~ 132.6C.acid[J].J 0rg Chem, 1972, 37(24): 3953-3955.2- (3-_硝基苯亞甲基)乙酰乙酸異丙酯(7)[4] Kobayashi T, Inoue T, Kita z. Novel 2-Amino-1,4-間硝基苯甲醛(7.55g, 0.05mol) 和乙酰乙酸dihydropyridine calcium antagonists. II. Synthesis andantihypertensive effects of 2-amino-1,4-dihydropyridine異丙酯(10.8g，0.075mol) 于室溫攪拌10min,冰derivatives having N,Ndialkylaminoalkoxycarbonyl groups浴控溫于5C以下，緩慢滴加濃硫酸(4ml),滴畢at 3- and/or S-position[J]. Chem Pharm Bull, 1995, 43(5):攪拌過(guò)夜。加入水(100ml)，攪拌10min，過(guò)濾,797-817.濾餅依次用10%碳酸氫鈉溶液洗至堿性、水洗至s] Yoshida H, Miyata H, Inoue T, et al. Production of中性，用95%乙醇重結晶，得無(wú)色晶體7(12.3g,dihydropyridine derivative: JP, 1116570[P]. 199-04-27.89.5%)，mp 90.1~90.6C (文獻(:收率65%,(CA 199 130: 338025)mp 91~95'C)。中國煤化工MYHCNMHG