塞克硝唑的合成

Strait Pharmaceutical Journal Vol 22 No.9 2010(9) 在20~ 40C下,將(S)-1-苯乙胺(35.55g, 0.2919mol. 3實(shí)驗結果L~1)滴加入含有8(156. 1g, 0.4887mol.L-')的乙酸乙酯溶液總收率為26.24%.經(jīng)紅外、核磁共振譜,質(zhì)譜及元素分200.0mL中?；旌衔?0C下攪拌1h后，在4七攪拌過(guò)夜。過(guò)析確證結構。IR(KBr, cm~1)1743; 1HNMR(D2O, 8)1.34.濾析出的固體,真空干燥后的粗品用甲醇重結晶得白色粉末1.84(m, 6H),3.09(dt, 1H,J=3. 12Hz和J= 10.6Hz), 16(m,狀固體9 119.0g, 收率57.03%，[a] D20-28.6。(C= 1,1H),3.68(s, 3H), 3.82(t, 3H), 3.94-3.97(d, 1H),7.25-7.42MeOH)。([文獻報道收率)59.06%}(m, 5H); MS(m/e)234(MH* );元素分析C4 H2oCINO2:C,2.8鹽酸右哌甲酯(1) 將 9<119.0g, 0.2787mol.L-1)置于62.33;H,7.47;N,5.19;C, 13.14,實(shí)測值C, 62.33;H,7.34;三頸瓶中，加入甲醇250mL.室溫下通入干燥的HCl氣體，N,5.23;Cl, 13.12。TLC檢測原料消失,旋去部分甲醇,冰箱中靜置,有固體析4 小結出,抽濾,乙酸乙酯洗許,真空干燥,得白色粉末狀固體1該工藝收率與文獻報道基本持平,但簡(jiǎn)化了反應步驟并70.55g, 收率93.84%, mp220 ~ 2232C, [a]D087.0。(C=1,縮短了反應時(shí)間,降低了成本。MeOH)。[文獻報道收率197.2%, mp222 ~ 224 , [a}D2087參考文獻(C= 1, MeOH)][1)Arie, G.,. Igor, Z., Anton, s., et al, Process For The Preperation Of2.9精制印)將1(70.55g, 0.2615mol+L-1)加入74~75CDexmethylphenidate Hydrochloride[P] . United States Patent, US 7,的84.30mL的熱水中,升溫至80~82C,至溶液澄清,后冷卻(2)GREENE T. w., WwUTS P.G.M.,有機合成中的保護基) (M].247,730 B2, 2007/07/24.至室溫(20~ 2C),得到有固體懸浮的液體,加入37%依HaI第三版，M,上海,華東理工大學(xué)有機化學(xué)教研組, 2004:518.26. 17g的，滴加過(guò)程中維持內溫低于25C,滴畢后，冷卻至0(3] Mahavir P.. Bin H., Oljia R.. et sl.Resolution of(士)-thea~5t,室溫下攪拌30min, 過(guò)濾,冷水(0~ 5C)洗旅, 50~Methylphenidate with(R)-(土)-Bi naphtyle2.2'-diylhydrogen Phos.55C下干燥得白色結晶狀固體1(64.14g. 91.82%), mp222~phate:0.5M Equiv of Resolving Agent Is Better than 1M Equiv U].223C, [a)D*987(C= 1, MeOH)。[文獻報道收率92.97%,mpOrganic Process Rsearch & Development, 2000, 4:55-59.222 ~ 224C , [a}D2988(C= 1, MeOH)]。塞克硝唑的合成薛小蘭(福建生物工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院福州350002)摘要:嘉克硝哇的合成工藝以2.甲基_s硝羞味唑作為起始原料,與環(huán)氧丙烷一步反點(diǎn)，在傳統工藝上經(jīng)優(yōu)化條件后,能有效的提高寡克硝唑的收率到57%左右。關(guān)鍵詞:盍克硝唑;合成;S.硝基咪唑中圖分類(lèi)號:R914.5文獻標識碼:A文章縮號: 1006-3765(2010)-09-0213-02塞克硝唑(Secnidazole)又名Flagenty), 化學(xué)名為:1-(2-羥性、酸性或堿性條件下,通過(guò)2-甲基-5硝基咪唑與氯丙醇、環(huán)基丙基)-2.甲基-5-硝基咪唑。塞克硝唑與甲硝唑、奧硝唑、替氧丙烷或環(huán)氧丙烷硫酸酯反應制得。硝唑同屬于5-~硝基咪唑類(lèi)抗原蟲(chóng)和厭氧鑿藥物,而目前寡克這幾種反應途徑中,環(huán)氧丙烷路線(xiàn)(見(jiàn)圖1)反應條件溢硝唑e被世界衛生組織推薦作為唯一單劑量治療阿米巴痢疾和,較易實(shí)現產(chǎn)業(yè)化:在酸性條件下，2.-甲基-5.硝基瞇唑與環(huán)的藥物”。它作用于原蟲(chóng)或厭氨菌的生長(cháng)期,破壞DNA鏈氧丙烷反應引入1-(2-羥丙基)側鏈- -步 制得塞克硝唑。該法或抑制DNA的合成,導致原蟲(chóng)和厭氧菌死亡;對泌尿生殖器工藝簡(jiǎn)單,操作方便,環(huán)境污染較小,產(chǎn)品質(zhì)量穩定,生產(chǎn)成本內滴蟲(chóng)、腸道及組織內阿米巴原蟲(chóng)和賈第鞭毛蟲(chóng)等有較強的相對較低，具有良好的工業(yè)化前景,因此我們采用2-甲基.5殺滅作用。塞充硝唑最早由法國Rhone Poulence公司開(kāi)發(fā),由(4)硝基咪唑作為起始原料,與環(huán)氧丙烷一步反應,優(yōu)化工藝CharlesC等人于1965年制備出，在法國申請專(zhuān)利,于1980年條件后,能有效的提高塞克硝唑的收率到57%左右。在瑞士首次.上市(2)。1文獻報道合成路線(xiàn)[3,4)HOOH塞克硝唑是2-甲基-5硝基咪唑的加成術(shù)生物,可以在中中國煤化工作者簡(jiǎn)介:薛小蘭,女(1979.2-)。畢業(yè)于福建教育學(xué)院。職稱(chēng):助.YHCNMH G.西兀聘吐百胝路線(xiàn)理實(shí)驗師。聯(lián)系電話(huà);0591 - 8802368213 :海峽藥學(xué)2010年 第22卷 第9期2實(shí)驗部分12.. 5mol.L~的氫氧化鈉溶液調至pH8 ~9,再靜置析晶,過(guò)2.1藥品及儀器 2.甲 基_5-硝基咪唑(遠城醫藥發(fā)展有限公濾,用3x 40mL水洗,干燥,得茨黃色塞克硝唑粗品。結果司).環(huán)氧丙烷(中國上海飛祥化工廠(chǎng),AR).85%甲酸(廣州化(見(jiàn)表2)。學(xué)試劑廠(chǎng),AR)。德國Elementar公司Vario Micro Cube元素表2不同反應時(shí)間試驗結果分析儀,德國B(niǎo)ruker 公司VERTEX 70型紅外光譜儀，瑞士HPLC檢測(面積歸一法)反應溫度性狀收事懋點(diǎn)Bruker公司AV400型核磁共振儀。目標產(chǎn)物(%)雜質(zhì)(%)2.2 合成(5) 為提高塞克硝唑的產(chǎn)事,我們對工藝做了優(yōu)化Sh黃色晶體42.8% 72.3~76.5 76.4223.58選擇。本研究主要考察了反應過(guò)程中反應溫度、反應時(shí)間對黃色晶體57.4% 73.1-75.0 83.7316.27目標產(chǎn)物塞克硝唑的產(chǎn)率及純度的影響。黃色晶體57.6% 74.0~78.178.2921.712.2.1反應溫度選 擇:于帶有拎凝回流裝置250mL的三口瓶中加入150mL85%的甲酸,再加入2-甲基-5硝基瞇唑隨著(zhù)滴加時(shí)間的延長(cháng)，目標產(chǎn)物的量增加到一定程度后19.02g(0.15mol!L-),磁力攪拌待固體溶解后.先降低溫度再增加較慢.因此選擇7h為該反應時(shí)間。至0C左右,再緩慢滴加環(huán)氧丙烷26mL(0.45mol.L-"'),約2.3結構測定[間) 元素分析:計算值:C 45.41%. H 5.95%，30min滴完,繼綾在0下攪拌30min,將溶液分按質(zhì)量分為3N 22.70%. 0 25.95%。實(shí)測值:C 45.73%,H 6.01%， N份,分別升溫至15.30、50C保溫反應7h。反應完畢,分別于22.64%，0 25.92%。 FTIR; wOH = 33447cm~'; wa =110C下減壓蒸去大部分溶劑,再加100mL水,攪拌約30min,1526cm~'; NCH2、CH3 = 2980-3110cm~1 .-NMR: 8 ( ppm,靜置析晶,過(guò)濾,濾餅可用水洗后回收;濾液及洗液用400HZ, CDC3):1.329-1.347(d, 3H, (OH)C-CH3), 2.519(s,12. Smol.L '的氫氧化鈉溶液調至pH8~9,再靜置析晶，過(guò)3H, -CH3),4.013-4.070(m, 1H, CH2), 4.478-4. 520(m, 1H,濾,用3x 40mL水洗,干燥,得淡黃色塞克硝唑粗晶。結果(OH)CH),7.920(s, 1H,瞇嗎環(huán)H)。(見(jiàn)表1)。3討論表1不同反應溫度試驗結果本產(chǎn)品在使用傳統工藝合成基礎上,優(yōu)化了工藝參數,采用30C左右保溫反應7h所合成的產(chǎn)品經(jīng)元素分析、紅外、H反應溫度性狀收率光譜檢測核磁,符合塞克硝唑的結構,且產(chǎn)率較傳統工藝有I5C黃色晶體 35.4% 77.2~83.574.1125.89較大的提高。30C黃色晶體57.0% 72.8~76.482.28參考文獻50C黃色晶體 48.2% 77.1~83.371.3729.63(1]周燕文.<塞克硝唑的藥理和臨床應用)U].廣西醫學(xué), 2002,24(10):1585- 1589.2.2.2反應時(shí)間選擇:于帶有冷凝回流裝置250mL的三口[2]林森,賈路路等.<中國醫藥工業(yè)雜志> [] .2007, 38(12):828-830.瓶中加入150mL 85%的甲酸,再加入2-甲基-5硝基咪唑[3)浙江蘇泊爾制藥有限公司，塞克硝唑的制備方法:中國,185080619.02g(0. 15mol.L- "),磁力攪拌待固體溶解后,先降低溫度[P] .2006-10-25(CA2006, 145 :489234).至0C左右,再縵慢滴加環(huán)氧丙燒26mL(0. 45mol'.L-"),約[4)于俊杰.光學(xué)活性塞克硝唑的合成研究[D).南昌大學(xué), 2006,4.30min滴完,繼續在0C下攪拌30min,將溶液分按質(zhì)量分為3(5)陳芬兒主編.有機藥物合成法[M).北京:中國醫藥科技出版社，1999, 4(1):529-530.份,升溫至30C分別保溫反應5h.7h.9h。反應完畢,分別于[6] Nagarejan K, Arya VP, Shenoy SJ, Shah RK, Goud AN&Bhat GA,Indian J Chem, 2001, 18B(197):629.靜置析晶，過(guò)濾,慮餅可用水洗后回收;濾液及洗液用歡迎訂閱二0一0年《海峽藥學(xué)》中國煤化工MYHCNMHG●214●