聚乙二醇支持的底物或試劑參與的小分子化合物的合成

合成化學(xué)Chinese Journal of Synthetic Chemnistry111聚乙二醇支持的底物或試劑參與的小分子化合物的合成夏敏'，王彥廣2(1.浙江工程學(xué)院應用化學(xué)系,浙江杭州310033;2. 浙江大學(xué)化學(xué)系,浙江杭州310027)摘要:對近年來(lái)聚乙二醇為可溶性聚合物支持體支持的底物或試劑參與的小分子化合物的液相有機合成反應進(jìn)行了總結。參考文獻36篇。關(guān)鍵詞:聚乙二醇;聚合物支持的底物或試劑;小分子化合物;液相有機合成中圖分類(lèi)號: O621.3文獻標識碼: A文章編號: 1005- 1511(2003)02-111-08Synthesis of Organic Small Compoundson Polyethylene Glycol Supported Substrates and ReagentsXIA Min'，WANG Yan- guang2(1. Department of Applied Chemistry, Zhejiang Institute of Science and Technology, Hangzhou 310033，China ;2. Department of Chemistry , Zhejiang University，Hangzhou 310027, China)Abstract: Polyethylene glycol supported substrates and reagents in liquid- phase synthesis of organicsmall compounds are reviewed with 36 references.Keywords: polyethylene glycol; liquid- phase ; organic small compounds; review近年來(lái)，組合化學(xué)日益受到人們的關(guān)注,并成1.1 碳-碳鍵的形成為化學(xué)領(lǐng)域內的研究熱點(diǎn)之一。直至目前為止,用探索和建立有效的形成碳-碳鍵的方法是任不溶性高分子聚合物為支持體的固相合成方法仍何 聚合物支持的反應的一個(gè)重要目標，液相合成然是實(shí)現組合化學(xué)的主要手段。然而,固相合成有也不例外。在此方面,用碳原子為中心的親電試劑許多缺點(diǎn)阻礙了其進(jìn)-步的發(fā)展。液相合成法的對穩定化的碳負離子進(jìn)攻是最常用的手段之一。出現則在很大程度上克服了其困難和缺點(diǎn),它既Lamaty等[3]報道,在K.CO3的作用下, PEG 3400兼容了固相合成與溶液相合成的優(yōu)點(diǎn),又摒棄了支持的二苯甲酮甘氨酸的Schiff堿可被一系列的他們的缺點(diǎn),是實(shí)現組合化學(xué)的另-條重要途徑。親電試劑進(jìn)攻,生成a-烷基取代產(chǎn)物(Scheme 1)。目前,中低分子量的聚乙二醇(PEG)是液相在此反應中首次報道了PEG既可充當可溶性支有機合成中使用最多的可溶性聚合物支持體。盡持體,又可充當相轉移催化劑(PTC),使PEG支持管第一個(gè)液相合成反應出現于60年代中,但近年的反應在無(wú)任何外加PTC存在的條件下順利進(jìn)來(lái)液相合成方法有了長(cháng)足進(jìn)展和巨大進(jìn)步,已成行。為實(shí)現許多有機分子合成的重要和有效的手段，PhR'X.K2CO%_ PhR'其中PEG支持的底物或試劑參與的小分子化合Ph/COR MeCN,PIC PhYCO2R物的合成已日益成為人們關(guān)注的領(lǐng)域[2]。本文就此方面的一些進(jìn)展進(jìn)行總結。中國煤化工、n Bu,N+Br- or MeO PEGMHCNMHG1PEG支持的底物參與的反應Scheme 1收稿日期: 2002-08-20作者簡(jiǎn)介:夏敏(1972-),女 .漢族.浙江余姚人,副教授,博士。主要從事有機合成與藥物合成的研究。Tel:(0571)- 8802212112合成化學(xué)Vol.11 ,2003在此基礎上,Lamaty等[4]又報道了PEG支持.作用,CsCO、的反應效果比K,CO3要好。的二苯甲酮甘氨酸的Schiff堿的a-烷基化反應可二芳基結構是許多具有生物活性化合物中重在微波促進(jìn)的干反應條件下進(jìn)行。在此反應中，要的結構單元,生成二芳基化合物在有機合成中PEG支持體不僅充當PIC的作用,同時(shí)還成為反占有重要地位。Blettner等以首次報道了PEG支持應的有機相,使該反應的速率大為提高。由于體上進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)生成多種二芳基化合物的PEG對銫離子的螯合作用強于對鉀離子的螯合反應(Scheme 2)。OR,B(OH)2、FO-PEGPd( PPh).DMF0O-PEG :110C ,K2O%EaN-MeOH_OMe85C ,2dScheme 2由于PEG具有水溶性的特點(diǎn),Blettner等0隨Reggelin等[7]用MeOPEG5000支持的醛進(jìn)后報道了在水中進(jìn)行的PEG支持的Suzuki偶聯(lián)行了不對稱(chēng)Aldol 反應(Scheme 3)。通過(guò)H NMR反應。實(shí)驗表明,相比于上述有機溶劑中的反應，分析,產(chǎn)物的光學(xué)純度≥97%,通過(guò)H2/Pd均相催水中進(jìn)行的反應由于PEG發(fā)揮了PIC的作用,反化反應可將產(chǎn)物順利地解離下來(lái)。應條件溫和,產(chǎn)率良好。BuB、OHCHOCH292o H2.Pd BlackP-0/P-OYHO'P= MeO-PEG-0-Scheme 3Cheng等[8]通過(guò)4步反應以極高的純度(>90%)合成了亞胺二乙酸衍生物(Scheme 4)。,0 _PEGOH-CO2HBoc-N. DCC Boc-NMeOPEGOH，Boc _NRNH2PyridinePyBOP,DIEA, 0 -PEGOH0 _PEGOHBoc-中國煤化工:R1)TFAb=<2) R2CO2HYHCNMHGO:PyBOP ,DIEAN-R1Schene 4陳祖興等[0]在液相條件下合成了N-對羥基苯甲?；螂?Scheme5)第2期夏敏等:聚乙二醇支持的底物或試劑參與的小分子化合物的合成113C- CO,H(00C)2_ PEG-OClHOCCO:HPEG- OSO2ClPEG OH-PyridineDMF(Cat. )0-<0>-COCl\N=C=SPEG-ONH.SCN PEG-ORIR2NHOSNR'R21)6%NH●H2O_NR! R2H2)HtOHOScheme 51.2 雜環(huán)化合物的合成Moore等[I°]首次報道了液相條件下的1,3-偶由于雜環(huán)化合物富含于天然產(chǎn)物和藥物分子極環(huán)加成反應。PEG支持的炔與糖類(lèi)衍生的伯疊中,因此是-類(lèi)重要的化合物,目前液相合成方法.氮化合物可順利地進(jìn)行環(huán)加成反應,以良好產(chǎn)率已日益成為合成雜環(huán)化合物的有效手段。得到區域異構的三唑產(chǎn)物(Scheme6)。PEG-0RNs. Toluene, reflux, 124 PEG-O"員o8Scheme 6Far等[1用MeOPEG作支持體合成了4-吡實(shí)驗發(fā)現只有伯胺生成的烯胺才可進(jìn)一步反應得啶酮，總產(chǎn)率48%~79% ,純度高達91%~98%，到 產(chǎn)物而仲胺則不行(Scheme 7)。g .NHRMeO _PEG-O足足RNtk, MeO-PEC-oi人員員MeO-PEG-OKCN.Me04MeORScheme 7在組合化學(xué)中探索合成具有可變點(diǎn)的新分子PEG支持體上,經(jīng)過(guò)烷基化和脫酯化反應得到結構是具有挑戰性的。吡唑啉-3,5-二酮是一類(lèi)具PEG支持的丙二酸中間體,繼而與肼作用得到環(huán)有四個(gè)潛在可變點(diǎn)的雜環(huán)化合物。Janda 等[12]通中國煤化工齊還原解離獲得目標產(chǎn)過(guò)乙基苯基硫醚無(wú)痕連接法將丙二酸酯連接到YHCNMHG114合成化學(xué)Vol.11 ,2003s_CO2Me,CO2HRXCs2Co3R CO2HMeO _PEG-OMeO-PEG-O0、20R.RNHNHR2Na-Hg. NazHPO4,R3“KHSOsMeO- PEG-O"R’R2dScheme 8Yoon等[13]用MeO PEG5000為支持體合成了可變點(diǎn),通過(guò)環(huán)化解離反應可保持C-5的立體結-系列的3-氨基咪唑啉2,4-二酮,R' ,R2為兩個(gè)構不變(Scheme 9)。,OHon是_CO.BuOCN、,CO2BuEtsNMeO-PEG-0”MeO-PEG-00良H2N. ,Boc。R員員員^BocI-Pr2NELTFA, CH2Cl2良t.NHMeO-PEG-0^V^DCCScheme 92-取代苯并咪唑具有抗癌、抗病毒活性。YehSAr親核取代反應是合成的關(guān)鍵步驟(Scheme等[1用液相方法合成了1-烷基-2-烷基硫代-5-甲10)。?；讲⑦溥?芳環(huán)上活化的氟原子與胺之間的COO2NH2N、0- PEGCH2Cl,rtO-PEG Zn/NH,C_O- PEGMeOH,rtFH2NNH°NaOMeEt3N.CH2Clz,reflux,s=P、，PPh2opeaiorN'Bu3BrPEG- -0”Chart 5Chart 11MeO- -PEG-O^SRSO2CF3FsCO2S"N、Chart 6sO2CF3Hori等[30]用PEG支持的二硼烷試劑(Chart7)作為可溶性的誘捕劑,采用"fishingout”的方法Chart 12在含有β氨基醇的反應混合物中通過(guò)生成1,3，2-氧氮硼雜環(huán)戊烷中間體(Chart8)將β氨基醇從[ NEs反應混合物中分離沉淀出來(lái),經(jīng)洗滌解離得到純化的β氨基醇。Chart 13Wenthworth等84]合成了PEG支持的三氟甲MeO~PEG-O- <(磺?；噭?Chart12),該試劑可有效地對芳基酚“BH和烯醇鋰鹽進(jìn)行三氟甲磺?；磻?。MeO -PEG-0-在微波輻射下,1,2- =?；略赑EG支持的試劑(Chart 13)作用下可有效地脫水環(huán)合生成1,Chart 73,4-嗯二唑衍生物，與固相樹(shù)脂支持的該試劑相R個(gè)R'|比,反應時(shí)間短,產(chǎn)率高且純度好[35](Scheme17)。| MeO -PEG-0-PEc-O_ iNreRChart 8Ri NH-HN100W.2min.THF本課題組31制備了PEG支持的二醋酸碘苯.氧化劑(Chart9),對酸的酰肼進(jìn)行氧化二聚反應，Scheme 17以良好產(chǎn)率得到產(chǎn)物。該試劑在過(guò)硼酸鈉/乙酸作用下可循環(huán)使用，與交聯(lián)的聚苯乙烯支持的類(lèi)似聚乙二醇支持的比嗯唑啉(Chart 14)作 為手物相比，PEG支持的試劑制備條件溫和且氧化容性配體可以極高的產(chǎn)率和%.e.e.值進(jìn)行對映選擇性催化反應[36](Scheme 18)。量高。i。O-PEG .MeOPEG-0V N~ ,CI中國煤化工YHCNMHGi(OAC)2C1Chat 9Chart 10Ph'PhChart 14Taddei等32]用PEG支持的氯三嗪試劑(Chart118合成化學(xué)Vol.11 ,2003iCu(OTO2Ph-OHCOEtChiral ligandPhCO2EtYield 96%; e.e 95%Scheme 18參考文獻[1] Pllal V. 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