纈沙坦合成工藝改進(jìn)

第44卷第9期當代化Vo.44,No.92015年9月Contemporary Chemical Industryeptember, 2015纈沙坦合成工藝改進(jìn)張立光,劉雪梅(蘇州衛生職業(yè)技術(shù)學(xué)院,江蘇蘇州215009)摘要:以N-(三苯基甲基)-5-(4-溴甲基聯(lián)苯-2-基)四氮唑為原料,經(jīng)偶合代、脫保護三步反應制得纈沙坦(1),總收率49.6%。該工藝路線(xiàn)短,操作簡(jiǎn)單,后處理容易,副產(chǎn)物較少。關(guān)鍵詞:N(三苯基甲基-5-4-溴甲基聯(lián)苯-2-基)四氮唑;N戊?；?L-纈氨酸叔丁酯;纈沙坦;合成中圖分類(lèi)號:TQ463文獻標識碼:A文章編號:1671-0460(2015)09-2146-02Improved Technology for Synthesis of valsartanZHANG Li-guang, LIU Xue-m(Suzhou Health College, Jiangsu Suzhou 215009, ChinaAbstract: Valsarain(1) was synthesized with N-(triphenylmethyl)-5-(4-bromomethylbiphenyl-2-yl-)tetrazole as rawmaterial via three steps: coupling, nucleophilic substitution and deprotection. The total yield was 49.6%. Thepreparation method has short process route, simple operation and fewer by-productsKey words: N-(triphenylmethyl)-5-(4'-bromomethylbiphenyl-2-yl-) tetrazole; Tert-butyl N-pentanoyl-L-valinateValsartan: s纈沙坦( Valsartan,1),化學(xué)名為:N-(1-氧戊與新的中間體N-戊?；?L-纈氨酸叔丁酯4)反應基)-N-{4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]芐基}-L-纈氨制得的產(chǎn)物在酸性條件下一步同時(shí)脫去兩個(gè)保護酸,是一種血管緊張素Ⅱ( Angiotensin I)AT1受體基,得到目標化合物纈沙坦(1)拮抗劑。纈沙坦療效確切,副作用小,耐受性良好,具體合成路線(xiàn)如圖1。是繼鈣離子拮抗劑和血管緊張素轉化酶抑制劑ACED)之后另一類(lèi)很有發(fā)展潛力的抗高血壓藥。NH HC對于纈沙坦合成的文獻報道,可以分為兩大類(lèi):(1)以聯(lián)苯衍生物為中間體,先合成主環(huán)結構和側鏈,再環(huán)合制備四氮唑環(huán)。此方法工藝路線(xiàn)長(cháng),合成步驟較多,采用疊氮化物,毒性較大,且污染嚴重。環(huán)合四氮唑,導致總收率低,生產(chǎn)成本高(2)以N-(三苯基甲基-5-14-溴甲基聯(lián)苯-2-基)四氮唑為原料,先合成四氮唑環(huán),再加上側鏈。此方法路線(xiàn)簡(jiǎn)單,但中間體副反應較多,因此反應條件比較苛刻,采用三甲基硅醇水解,經(jīng)濟成本高,不圖1( Valsartan,1)合成路線(xiàn)Fig.I The synthesis route of (Valsartan, 1)利于工業(yè)化生產(chǎn)任洪發(fā)對第二類(lèi)方法進(jìn)行了改進(jìn),首先以實(shí)驗部分N-(三苯基甲基)-5-(4-溴甲基聯(lián)苯-2-基)四氮唑與1.1N-戊?；?L-纈氨酸叔丁酯(4)的合成N-戊?；?L-纈氨酸甲酯反應,制得重要中間體3-在裝有干燥管的500mL三頸瓶中,加入甲基甲基-2「戊?；?{[4-[2-(1-三苯甲基四唑-5-基)苯四氫呋喃200ml,攪拌下,加入L-纈氨酸叔丁酯基苯基呷基氨基]酸甲酯,然后經(jīng)脫保護、水解鹽酸鹽20.9g(100mmo)和三乙胺25g(250mmo,冰反應得到纈沙坦。反應步驟減少,條件溫和。浴,冷卻到5℃時(shí)開(kāi)始慢慢滴加正戊酰氯14.5g(10本文參照任洪發(fā)的文獻,仍以N-(三苯基甲mmol,室溫下攪拌2h。反應完畢,反應液慢慢滴平米3四》為料如1TH國煤化工置分層。有MHG收稿日期:2015-04-20作者簡(jiǎn)介:張立光(1980-遼寧葫蘆島人,講師,碩士,2006年畢業(yè)于沈陽(yáng)藥科大學(xué)藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè),研究方向:從事合成藥化及藥劑學(xué)工作。E-mail:iwy0714@126cm第44卷第9期張立光,等:纈沙坦合成工藝改進(jìn)2147機相減壓蒸餾,得到淡黃色固體23.9g(收率度反應4h對化合物5轉化率的影響進(jìn)行了考査比93.0%)。不經(jīng)純化直接投入下一步較,結果見(jiàn)表2。1.23-甲基-2-[戊?；?[4-{2-(1-三苯甲基四唑表2不同反應溫度對化合物5轉化率影響5-基)苯基苯基]甲基]氨基]丁酸叔丁酯(6)的abe2 The influence of temperature on conversion rate of合成compound 5溫度/5的轉化率%在裝有干燥管的500mL三頸瓶中依次加入甲室溫不反應苯200mL、三乙胺19.1g(190mmol,N-戊?；?I不反應纈氨酸叔丁酯(4)23.9g93.0mmol)和N-(三苯基甲80基)-5-(4-溴甲基聯(lián)苯-2-基)四氮唑(550g90mmol),攪拌下加熱回流4h。減壓蒸餾,殘留物中加入水100mL,攪拌靜置,分層,有機相用飽和食受氨基旁羰基的影響,酰胺活性較低,需要在高鹽水100mL洗滌2次,減壓蒸餾,得淡黃色固體溫下才能進(jìn)行,因此選用甲苯回流條件下進(jìn)行反應。23酸的類(lèi)別對化合物1合成的影響40.5g收率613%)。不經(jīng)純化直接投入下一步化合物1合成過(guò)程中酸的類(lèi)別對收率的影響進(jìn)1.3纈沙坦(1)的合成在500mL三頸瓶中,將405g(55.2mmol化行了考察比較,結果見(jiàn)表3。合物6攪拌下溶于甲醇200mL,攪拌均勻后,加入表3不同酸種類(lèi)對1收率影響Table 3 The influence of the kind of acid on the vield of鹽酸異丙醇溶液8mL,室溫攪拌4h,反應完畢,compound 1抽濾,濾液用5%氫氧化鈉溶液中和至pH=7,加入1的收率,%200mL乙酸乙酯和100mL水,攪拌,靜置分層。鹽酸有機相用飽和食鹽水洗滌(50mL×2),減壓蒸餾醋酸得到纈沙坦粗品。所得產(chǎn)品用乙酸乙酯重結晶,得TFA(三氟乙酸)70.1到纈沙坦白色固體20.8g,收率87.0%。純度為根據實(shí)驗結果,最終選用鹽酸991%HPLC歸一化法:色譜柱O柱(4.6m×2503結論mm,5μ);流動(dòng)相:乙腈-磷酸緩沖液(pH3.0)檢測波長(cháng)254m,柱溫25℃]。[αJD20-69(甲醇)本路線(xiàn)采用叔丁酯保護羧基,最后在酸性條件mp.107-115℃[文獻[1]:[αD20-679°(甲醇),下一步脫去兩個(gè)保護基,不需堿水解直接得到纈沙mp.105-115℃坦。不僅進(jìn)一步縮短了反應步驟,而且避免了在堿性條件下反應,減少了消旋雜質(zhì)的產(chǎn)生,提高了產(chǎn)2實(shí)驗結果與討論品質(zhì)量,增加了收率2.1堿的種類(lèi)對化合物4合成結果的影響參考文獻化合物4合成過(guò)程中使用的堿的類(lèi)別對3的轉1PerB.mo. Tibur S. Acyl compouds:ts.59s7815化率影響進(jìn)行了考查比較,結果見(jiàn)表1。-03-21[2]賈慶忠,馬桂林,黎文志,等.抗高血壓藥纈沙坦的合成中國醫表1不同堿種類(lèi)對化合物3轉化率影響Table 1 The influence of the kind of base on conversion rate藥工業(yè)雜志,2001,32(9):385-387ound 33]曾運才,纈沙坦的合成工藝研究門(mén)膠體與聚合物,2003,21(3堿3的轉化率%4]Stanislav RADL Jan STACH, Eva DEDINOVA. A method of prepa乙胺tion of n-(l-oxapentyl)-/-[[2 -(IH-letrazol-5-yl[1. 1-biphenyl]二異丙基乙胺( DIPEA-4-yImethyll-1-valine(valsartan): WO, 2004101534[P). 2004-05-14[5] Ivica CEPANEC, Mladen LITVIC, Stefanija KORETIC, et al.Procefor production of (s)-n-pentanoyl-n-112 -(1H-tetrazol-5-yl)(1, 1-biphenyll-4-ylmethyll-1-valine(valsartan)[P]. wO: 20050449586, 2根據實(shí)驗結果,有機堿效果明顯好于無(wú)機堿004-09-24[6]鄒江,楊琰,魯峰.等.抗高血壓藥纈沙坦的新合成方法J化學(xué)試所選擇的有機堿中,三乙胺的效果最好。劑,20,31(4:303-302.2化合物6合成溫度的選擇[7]任洪發(fā),纈沙坦的合成廣東化工,2011.6(38):8889化合物6的合成過(guò)程中,在甲苯中采用不同溫中國煤化工CNMHG