聚乙二醇支持合成小分子化合物的研究進(jìn)展

2007年5月安徽教育學(xué)院學(xué)報May 200第25卷第3期Journal of Anhui Institute of EducationVo. 25 No. 3聚乙二醇支持合成小分子化合物的研究進(jìn)展袁立麗,劉昌齡,商永嘉2(1.安徽教育學(xué)院化學(xué)系安徽合肥230061;2.安徽師范大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院安徽蕪湖241000)[摘要]文章綜述了近年來(lái)聚乙二酵支持的小分子化合物的液相有機合成研究進(jìn)展[關(guān)鍵詞]豪乙二醇;支持;小分子化合物;液相有機合成中圖分類(lèi)號]062[文獻標識碼了A[文章編號]1001-5116(2007)03-0083-05近年來(lái),組合化學(xué)日益受到人們的關(guān)注,并成為化學(xué)領(lǐng)域內的研究熱點(diǎn)之一。組合化學(xué)的一項主要技術(shù)是樹(shù)脂支持的合成。自從1963年 Merrifield發(fā)明了固相多肽合成方法至今,組合化學(xué)已得到了飛速發(fā)展目前組合合成已廣泛用于雜環(huán)化合物的合成而且在新藥結構的設計、尋找先導化合物中,雜環(huán)化合物已被認為是最有前景的化合物2。固相合成和液相合成以其獨特的優(yōu)點(diǎn),為快速建立一個(gè)具有藥理活性的雜環(huán)化合物庫提供了一個(gè)強有力的手段。盡管固相有機合成(SPOS獲得了很大的成功,但由于固相反應的非均相反應本質(zhì)決定它還存在一些缺點(diǎn),如:反應活性降低,反應時(shí)間增加,非線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)行為溶解問(wèn)題,與固相合成相連的純合成問(wèn)題等。這使許多有機合成專(zhuān)家追求更好的合成策略,即恢復均相反應。用可溶性樹(shù)脂支持代替不溶性交叉連接樹(shù)脂,反應條件與經(jīng)典的有機化學(xué)反應條件相類(lèi)似,產(chǎn)品的純化也可以利用大分子的性能這種方法稱(chēng)為液相合成(LPOS),在本質(zhì)上避免了固相合成的困難而保留了它積極的方面。這個(gè)過(guò)程最根本的原理是在溶液中可溶性聚合物和試劑進(jìn)行化學(xué)反應。當反應結束后,聚合物載體通過(guò)沉淀從試劑中分離出來(lái)然后過(guò)濾收集。與可溶性樹(shù)脂支持相連的試劑和催化劑在液相化學(xué)中也得到充分地發(fā)展。液相合成方法既兼容了固相合成與溶液相合成的優(yōu)點(diǎn),又摒棄了他們的缺點(diǎn),是實(shí)現組合化學(xué)的另一條重要途徑。目前,分子量從3000到6000的聚乙二醇(PEG)是液相有機合成中使用最多的可溶性聚合物支持體。PEG的端基可以是兩個(gè)羥基( HO-PEG-OH),也可以是一個(gè)羥基、一個(gè)甲氧基( MeO-PEG-OH)( Figure1)在相同的分子量下,端基是兩個(gè)羥基的PEG的負載能力是一個(gè)羥基的PEG的兩倍。近年來(lái)液相合成方法有了長(cháng)足進(jìn)展和巨大進(jìn)步,已成為實(shí)現許多有機分子合成的重要和有效的手段,其中PEG支持的小分子化合物的合成已日益成為人們關(guān)注的領(lǐng)域。本文就此方面的一些研究進(jìn)展進(jìn)行總結dihydmoxy-PEGEG(MPEG)1PEG支持的有機合成反應1.1碇-碳鍵的形成探索和建立有效碳碳鍵形成方法是任何聚合物支持的反應的一個(gè)重要目標液相合成也不例外。在此方面,用碳原子為中心的親電試劑對穩定化的碳負離子進(jìn)攻是最常用的手段之一。最近, Lamaty等報道,PEG支持的二苯甲酮的甘氨酸的Sch堿的a烷基化反應可在微波促進(jìn)的反應條件下進(jìn)行( Scheme1)。在此反應中PEG支持體不僅充當PTC的作用,同時(shí)還成為反應的有機相使該反應的速率大為提高。由于PEG對銫離子的螯合作用強于對鉀離子的螯合作用,Cs2CO3的反應效果比K2CO3要好NPh-Rx,M.), MeCNPECOPh中國煤化工CNMHG[第一作者簡(jiǎn)介]袁立麗(1980-),女安徽合肥人,安徽教育學(xué)院化學(xué)系教師。Reggelin等用 Meo-Peg5000支持醛與烯醇鹽進(jìn)行了不對稱(chēng)Adl反應( Scheme2)。通過(guò)HNMR分析,產(chǎn)物的光學(xué)純度≥97%;H2-Pd進(jìn)行均相催化反應可將產(chǎn)物醇順利地解離下來(lái)。CHo十DCMMeopegoOH000HrpdMeOPEGOScheme 22雜環(huán)化合物的合成由于雜環(huán)化合物富含于天然產(chǎn)物和藥物分子中因此是一類(lèi)重要的化合物。目前液相合成方法已日益成為合成雜壞化合物的有效手段。在組合化學(xué)中探素合成具有可變點(diǎn)的新分子骨架是具有挑戰性的。吡唑啉一3,5一二酮是一類(lèi)具有四個(gè)潛在可變點(diǎn)的雜環(huán)化合物。 Janda(等通過(guò)乙基苯基硫醚無(wú)痕連接將丙二酸酯連接到PEG支持體上,經(jīng)過(guò)烷基化和脫酯化反應得到PEG支持的丙二酸中間體,繼而與肼作用得到環(huán)合產(chǎn)物再經(jīng)氧化和鈉汞齊還原解離獲得目標產(chǎn)物( Scheme3)cO-MeCOMeMeOPEgoCOMeMeoPEGONHNHR2Na-Hg.Na-HPO, R'3MeOPEGOScheme 3Yoon等用 MeO-PEg5000.為支持體合成了一系列的3-氨基咪唑啉-2,4二酮,它具有剛性的五元雜環(huán)結構,R,R2為兩個(gè)可變點(diǎn),通過(guò)環(huán)化解離反應可保持C5的立體結構不變( Scheme4)0OCN0MotoTFA, CH_CLHDCCMeoR2O CNN-N Boe TEA,CHCIR2Rl and R2=h alkyl, B中國煤化工CNMHG2取代苯并咪唑具有抗癌抗病毒等活性,Yeh等用液相方法合成了1烷基2烷基硫代5-甲?；讲⑦溥?芳環(huán)上活化的氟原子與胺之間的親核取代反應是合成的關(guān)鍵步驟( Scheme5)。O2 HN→pELN, DCM, refux PECOPEGOMeoH Me0Blettner等在PEG支持體上同平行合成法制備了多種的二芳基苯并咪唑化合物,在此反應中使用硝基苯作溶劑和氧化劑,PEG支持體在180℃反應3天的劇烈條件下依然保持化學(xué)性質(zhì)穩定,酯鍵的解離是主要的副反應( Scheme6)trobenzene peco180℃,3d最近, Reiser等在MeO-PEG5000支持體上采用“ split'”合成法完成了a-氨基醇與醛的環(huán)合反應,以良好的產(chǎn)率生成了[1,4]一氧氮雜環(huán)庚烷-7-酮產(chǎn)物( Scheme7)。在此反應中,醛與活性烯作用形成C-C鍵的 baylis- Hillman反應是合成的關(guān)鍵步驟。在可溶性聚合物上進(jìn)行“ split”合成會(huì )導致產(chǎn)物的純化困難,而 Reiser等的反應卻是一個(gè)成功的例子。Reaction conditions i)K, CO3, CH2 Ch, ii)RCHO, 3 amine catalyst, iii)AcCl, Py, 0C, CH, Clg, iv)R'OHK, CO,, OC, CH2 CI,)PTsOH, ToluenePEG支持的催化劑和試劑不溶性聚合物支持的催化劑和試劑已得到廣泛的應用,但由于反應在非均相體系中進(jìn)行,動(dòng)力學(xué)和其他反應行為與溶液相中有較大的差異。為了解決這些問(wèn)題出現了可溶性聚合物支持的催化劑和試劑,使反應在均相條件下得以進(jìn)行Cozz等制備了PEG衍生物支持的季銨鹽試劑( Figure2),它可在多種反應中發(fā)揮有效的相轉移催化作用,回收使用三次也無(wú)催化活性降低的現象。中國煤化工Wenthworth等合成了PEG支持的三氟甲碳?；噭?FCNMH(芳基酚和烯醇鋰鹽進(jìn)行三氟甲磺?；磻状魏铣傻腜EG支持的丁基碲試劑( Figure4)作為高催化活性的試劑可以高產(chǎn)率和E一構型立體選擇N-BugBr F;COS∠SOCF3性地在 NaSO3或P(OPh)共催化下,使醛與a-溴代酯發(fā)生 witting類(lèi)型反應,生成a,-不飽和烯烴。此外,聚乙二醇支持的聚氨基酸作為可溶性催化劑( Figure5)可以有效地對aB-不飽和酮進(jìn)行不對稱(chēng)環(huán)氧化反應,e%值高于95%。0、0TeBu H(L-Leu),HN0NH(L-Leu),HFigure 4聚乙二醇支持的雙嗯唑啉作為手性配體可以極高的產(chǎn)率和ee%值進(jìn)行對映選擇性催化反應( SchemeCuochiral ligat96% yield OScheme 8Poz2等5合成了聚乙二醇支持的 TEMPO作為可回收的催化劑能夠高效的對醇進(jìn)行選擇性氧化(Scheme 9)CsCO/ DME9-0--oyScheme 93結束語(yǔ)聚乙二醇(PEG)作為一種可溶性聚合物支持體在組合化學(xué)和有機合成化學(xué)中得到廣泛的應用,它提供了均相反應條件,并具有便于純化和容易分析的優(yōu)點(diǎn)。因此,PEG作為支持體、催化劑、試劑越來(lái)越多地應用科學(xué)研究和工業(yè)化生產(chǎn)中。[1] Merrifield R B Solid Phase Peptide Synthesis. 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College of Chemistry and Materials Science, Anhui Normal University, Wuhu 241000, China)Abstract: The recent advances in liquid-phase synthesis of organic small compounds on polyethylene glycolwed and summarizedKey Word: polyethylene glycol, support, organic small compounds, liquid-phase中國煤化工CNMHG