DHPCOOH的合成改進(jìn)

2011年39卷第6期廣州化工●69.DHPCOOH的合成改進(jìn)謝菊沖,李凌光,徐旋,俞永杰,張禮兵(浙江海翔藥業(yè)股份有限公司研究所，浙江臺州318000)摘要: 鹽酸樂(lè )卡地平( Lercanidipinehydrochloride)為第三代1,4-二氫比啶類(lèi)血管選抒性L(fǎng)-型鈣通道阻斷藥,本文對母核DHPCOOH合成進(jìn)行改進(jìn),選撣對稱(chēng)酯水解法.用價(jià)格便宜相轉移催化劑=.乙胺( TEA)代替價(jià)格較貴四丁基溴化胺,并考察了三乙胺用量和氫氧化鈉濃度等因素的影響。粗品收率為76%,用甲醇精制收率80%,含量98%(HPLC)。關(guān)鍵詞:1,4 -二氫吡啶類(lèi)L-型鈣通道阻斷劑;母核DHPCOOH;新合成方法Improved Synthesis of DHPCOOHXIE Ju -chong, LI Ling - guang, XU Xuan, YU Yong -jie, ZHANG Li - bing( Research Center , Zhejiang Hisoar Pharmaceutical Co. , Lid. ，Zhejiang Taizhou 318000, China)Abstract: Lercanidipine was the third 1, 4 - dihydropyridines blood vessel selective L - calcium channel blocks drug,The synthesis of the mother DHPCOOH was improved, selecting symetry ester hydrol - sis , using lower price of phase tum cata-lyst TEA to take place higher price of TBAB, and inspecting the efects of amount of and sodium hydroxide concentration andother factors. The crude yield was 76%, punify with methanol was 80% , and content was 98% (HPLC).Key words: 1, 4 - dihydropyridines blood vessel selective L - calcium channel blocks druyg; mother DHPCOOH;new synthesis鹽酸樂(lè )卡地平為第三代二氫吡啶類(lèi)血管選擇性L(fǎng)-型鈣通(2)對稱(chēng)酯水解法:對稱(chēng)酯,即化合物(2),它經(jīng)水解制得道阻斷藥|-81 ,由于在結構中引人二苯胺烷基,使該藥物有很強(1) ,如圖2所示。的親酯性.因而具有長(cháng)效,血管選擇性高,副作用少等優(yōu)點(diǎn)由意NadHNO,大利瑞科黛迪公司( Recordati)開(kāi)發(fā)。并考察了三厶胺用量、氫氧化鈉的濃度,其中三乙胺作相轉移催化劑,未見(jiàn)文獻報道,粗H004C0OCH,HC00CXH品收率為76%,質(zhì)量較好,反應速度快,副產(chǎn)物少。用價(jià)格便宜CH.-~CHH，的甲醇精制DHPC0OH , DHPCOOH質(zhì)量較好收率為80% ,成本4Md0H低,甲醇回收方便,操作簡(jiǎn)單,適合工業(yè)化生產(chǎn)。(21)1 1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3 -羥基苯圖2化合物1的對稱(chēng)酯水解法基-5-甲氧羰基-3 -吡啶羧酸的合成不對稱(chēng)酯水解法一般收率較高,操作簡(jiǎn)便,缺點(diǎn)是原料(3)1.1 合成路線(xiàn)選擇及因素考察合成不變,且使用昂貴的有機溶劑?；衔?的合成方法可歸為兩類(lèi):前一方法使用DMSO ,不能回收套用.使成本較高,本文參照(1)不對稱(chēng)酯水解法:2 -氰乙基酯作為保護基.在碳酸鉀、文獻 ,采用對稱(chēng)酯水解法,內為甲酸甲酯完全對稱(chēng),水解難度較氫氧化鈉堿性條件下,水解脫去2-氰乙基而得到原來(lái)的羧大。 本文參照文獻" -1) ,采用價(jià)格便宜的三乙胺代替價(jià)格較貴酸°。的四丁基溴化銨,并且對三乙胺的量.氨氧化鈉的濃度進(jìn)行探索,采用甲醇重結晶,得到質(zhì)量較好、收率較高、成本較低的Bnv'Fo0, DHPCOOH。 而文獻'9;經(jīng)過(guò)試制,難過(guò)濾。ns1.2 實(shí)驗儀器H000CO000U(CN(W0HYRT-3熔點(diǎn)儀,未經(jīng)校正,用毛細管法測定,天大天發(fā)科技a;!WHH^aH 有限公司;高效液相色譜.安捷倫- 1200( Agilent - 1200)。HMXCHCH/M1.3中國煤化工(3CN M H GR):純化水,14-二氫圈1化合物 1的不對稱(chēng)酯水解法.明若本基)-3,5-吡啶二羧酸二.甲酯,來(lái)自研究中心自制(含址90%)。作者簡(jiǎn)介:謝箱沖(1967 - ),男,醫藥工程師,主要從事藥物研發(fā)。E- mail: xenin8686@ 126. com●70●廣州化工2011年39卷第6期1.4實(shí)驗方法水解,反應速度快,副產(chǎn)物少,所得DHPCOOH質(zhì)量好,用甲醇重將3.5 g(0.01 mol)化合物(2)與150 mL甲醇混合,攪拌,加結晶,回快甲收醇容易，成本低,制得DHPC0OH兩步總收率達人三乙胺,攪拌至澄清,滴加9 g NaOH(0. 225 mol 與純化水60% .含量97% (HPIC,圖3)以上,結構用H NMR(d - DMSO)得20 mL,配成重量百分濃度31%的NaOH溶液),滴完，升溫至到確證(圖4):2.28(s, 6H), 3. 55(s, 3H), 5.00(s, IH),7.51~65-70 C,回流5 h,然后,冷卻到10 C ,加入300 mL純化水,攪7.61(m, 2H), 7.96-8.00(m, 2H), 8. 95(s, IH, -NH-),拌30min,同時(shí),冷卻到10C左右過(guò)濾，用15x2mL純化水洗，11.87(br,IH, -C0OH) ,此工藝適合工業(yè)化生產(chǎn)。于80 C左右,減厭烘干,得到(2)1.7 g,濾液加人活性炭1.0g,3討論于50C脫色30min,過(guò)濾,用15x2mL的純化水洗,用1mol/L鹽酸調pH至2.5 ,析出淡黃色固體,過(guò)濾、用純化水洗滌烘干得采用重量百分比濃度為31%的NaOH溶液,濃度升高降低1.3 g粗品,收率為76% ,用甲醇精制得1.0~1.2 g,收率為80%會(huì )影響水解速度或質(zhì)量。溶劑甲醇蒸除,產(chǎn)生難過(guò)濾現象。采左右,兩步總收率達60%，含量97% (HPLC)以上,熔點(diǎn)201 ~用甲醇水解速度快,回收方便.所得粗品,顏色較淺,回收雙酯質(zhì)202 C(表1)。量好,可重復使用。鈉鹽易溶于水，用水提取方便,酸化精制在.水和甲醇的混合液中所得產(chǎn)品的質(zhì)量較好。表1用三乙胺作催化劑合 成DHPCOOH的數據樂(lè )卡地平合成主要是由母核DHPCOOH與側鏈二苯基氨基三乙膠的量NaOH 濃度回收(2) (1)粗品重量 mol 收率丙醇對接制得,本文對母核DHPC0OH進(jìn)行研究,對文獻的合成/mL/%/e做了改進(jìn),選擇了對稱(chēng)酯水解法T藝路線(xiàn),用價(jià)格便宜的相轉移30.81.66.5催化劑三乙胺代替了價(jià)格較貴的四丁基溴化銨。10311.776參考文獻2:70.32[1]廖國平 ,高瑞昶,張廣明,等鹽酸樂(lè )卡地平的合成[J].精細化工, .231.662005 .2(12) :950 -954.[2] 馬紅梅, 徐仲玉,徐維盛等鹽酸樂(lè )卡地平的合成[ JI].中國醫藥工業(yè)雜志,008,39(1);3-5.2結果3] 嚴寶霞主編,臨床藥學(xué)各論[M].北京:北京醫科大學(xué)出版社，1999:25.[4] 徐淑云主編. 臨床藥理學(xué)(第二版)[M].北京:人民衛生出版社，199:220.] Phama. Market. Ltter 20011(13);2610.6] Drug of the Future, 1997 ,2(12):1 385.[7] omito R, Pitalis M, Rizon P, et al. Efet of the Lereanidipine ,elodipine and nifedipine. gils on blood pressure and heart rale: Lercanidipinein aduts study[J] ,An Jhyper tension. 2003, 16(5):A197.團3 DHPC0OH 的HPLC圖譜[8] Lefebvre J, Poirier L, Lacourciere Y. Comparative efeese of lereandipre , amLodipin and hydrochlorothiazide on 24 - hour ambulatory bloodpressure and leg edema in confrmed ambulatory hypertensive patienls[J]. Am J Hypertension ,2005 ,18(5): A66 - A67.[9]陳玉彬,白樹(shù)華.1,4-2, 6-二甲基-4-(間硝基苯基-5-甲氧羰基-3-毗啶羧酸)合成工.藝研究,中國醫藥工業(yè)朵志200[10] 李坤,杜玉民,王海榮. 1,4-二氛-2.6-二甲基-4-(3-硝基苯基) -3, 5-吡啶二羧酸單申嘴的制備[J].中國醫藥工業(yè)雜志，2006 ,37(3):153 -154.[11]楊貫羽,宋延林,嵇螺武.等. 1,4-二氫吡啶類(lèi)化合物的合成[J].鄭州大學(xué)學(xué)報:自然科學(xué)版,1996 ,28(2):86 -89.[12] ntoncic Liubo, Jabec Iztok. Kocjan Darko, et al. Process for the prep-(m - nitrophenyI) -1, 4 - dihydropyridine -3, 5 - dicarboxylate and圈4 DHPCOOH 的' H NMR圖譜is hydrochoride al. us 4769465.采用對稱(chēng)酯水解路線(xiàn),避免了高沸點(diǎn)溶劑回收問(wèn)題及價(jià)格[13] 鮑春和,陳子明,袁風(fēng)燕酯化法合成鹽酸尼卡地平[J].中國醫藥工業(yè)雜志,1992,23(1):8-9.昂貴的溶劑。用三乙胺作催化劑，在甲醇中,反應成均相溶液，加快反應速度,減少副產(chǎn)物產(chǎn)生。用31%的NaOH水溶液回流中國煤化工MYHCNMHG