生物分子化學(xué)修飾用聚乙二醇衍生物的合成及應用

34●分子通2002年2月生物分子化學(xué)修飾用聚乙二醇衍生物的合成及應用姜忠義*,許松偉,高蓉(天津大學(xué)化工學(xué)院天津300072 )摘要聚乙二醇衍生物由于具有良好的生物相容性和免疫原性而被廣泛應用于生物分子的化學(xué)修飾。本文就聚乙二醇衍生物的合成以及在生物醫學(xué)和生物技術(shù)領(lǐng)域中的應用進(jìn)行綜述主要包括聚乙二醇衍生物的分類(lèi)常用的聚乙二醇衍生物的合成方法及其性能,以及聚乙二醇衍生物的應用等。關(guān)鍵詞聚乙二醇PEG )衍生物;生物大分子;化學(xué)修飾;合成;應用引言化學(xué)修飾作為提高多肽(包括蛋白質(zhì))核酸和多糖等生物分子的臨床和生物學(xué)性能的重要手段得到了日益廣泛的研究和應用2?；瘜W(xué)修飾的效果好壞很大程度上取決于化學(xué)修飾劑的性能優(yōu)劣。為此化學(xué)修飾劑的合成近年來(lái)-直吸引著(zhù)世界范圍內生物、醫學(xué)和化學(xué)工作者的研究興趣3]。迄今，已經(jīng)有許多種類(lèi)的修飾劑被相繼合成出來(lái)。代表性的修飾劑4]有乙酰咪唑、鹵代乙酸、N-乙基馬來(lái)酰亞胺、碳化二亞胺、焦碳酸二乙酯、四硝基甲烷、N-鹵代琥珀酰胺、乙=酸/丙二酸的共聚物、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯/順丁烯二酰肼共聚物、多聚唾液酸S]聚氨基酸、葡聚糖、環(huán)糊精61及其衍生物、聚乙二醇( Polyethylene glycol ,PEG )及其衍生物等。其中聚乙二醇及其衍生物由于具有下述的優(yōu)良性能而在化學(xué)修飾中應用最多[7。( 1 )PEG具有兩親性既可以溶解于水,又可以溶解于絕大多數的有機溶劑。(2 )PEG無(wú)毒免疫原性低其生物相容性也已經(jīng)通過(guò)美國FDA認證。( 3 )PEG的分子量范圍很寬從幾百到數十萬(wàn)選擇余地大。(4 )PEG可以將它的許多優(yōu)良性質(zhì)賦予修飾后的生物分子。本文綜述了生物分子化學(xué)修飾用聚乙二醇衍生物主要包括聚乙二醇衍生物的分類(lèi),常用聚乙二醇衍生物的合成方法及其性能比較,以及聚乙二醇衍生物在生物醫學(xué)和生物技術(shù)領(lǐng)域中的應用等。1聚乙二醇衍生 物的分類(lèi)根據活化方式、電性、結構和端基等的不同聚乙二醇衍生物可有不同的分類(lèi)方法。1.1按活化方 式的分類(lèi)中國煤化工按照活化方式的不同分為同端基遙爪聚乙二.MHCNMHO。將PEC兩端的羥基用不同的基團取代得到異端基遙爪聚乙二醇,如果兩端時(shí)取代基團均為活性基團則稱(chēng)為異端雙功能基遙爪聚乙二醇如果兩個(gè)取代基團中一個(gè)為不活潑或者惰性基團,另外一個(gè)為活潑基團,作者簡(jiǎn)介姜忠義( 1966年- )搏士副教授研究方向酶與蛋白質(zhì)工程。第1期分子通35則稱(chēng)為異端單功能基遙爪聚乙二醇。由于PEG兩端同時(shí)活化不但要消耗較多的活化試劑,而且在化學(xué)修飾過(guò)程中容易發(fā)生交聯(lián)有些情況下還不得不加入其它化合物來(lái)阻止或抑制交聯(lián)反應的發(fā)生所以同端基遙爪聚乙二醇目前已經(jīng)很少使用。異端雙功能基遙爪聚乙二醇較難合成并且在用于化學(xué)修飾時(shí)也會(huì )象同端基遙爪聚二醇那樣發(fā)生不期望的交聯(lián)反應,因此實(shí)際應用也較少。相比之下異端單功能基遙爪聚乙二醇由于容易合成很少或不發(fā)生交聯(lián)反應而得到了廣泛的應用。1.2按端基的電性分類(lèi)根據端基電性的不同聚乙二醇衍生物可以分為親電和親核兩大類(lèi)91。親電類(lèi)聚乙二醇衍生物比較常用種類(lèi)也很多如ss- -PEQ PEG Succinimidyl Succinate ) SCM-PEQ( Succinimidyl ester of car-boxymethylated PEG ) ,BTC- -PEG( Benzotriazole carbonate of PEG ) ,SPA-PEG( PEG succinimidyl propi-onate ) SBA- -PEQ( PEG succinimidyl butanoate ) ,PEG2 NHS( PEG2 succinimide ) ,EPOX- -PEQ( PEG glycidylether) ,CDI- -PEQ PEG-Oxycarbonylimidazole ) ,NPC- PEC( PEG nitrophenyl carbonate ) ,ALD- -PEQ( PEG-aldehyde),NCO--PEQ(PEG-isocyanate)等。親核類(lèi)聚乙二醇衍生物有聚乙二醇胺類(lèi)衍生物PEG-0-CH2CH2- -NH2、聚乙二醇巰基類(lèi)衍生物PEG- -0- -CH2CH2- -SH等。.1.3 按鏈結構形狀分類(lèi)按鏈結構形狀的不同聚乙二醇衍生物有線(xiàn)形、星形和梳形10]。線(xiàn)形聚乙二醇衍生物只包含一個(gè)聚乙二醇線(xiàn)形結構單元。星形聚乙二醇衍生物中包含若干個(gè)呈輻射狀的聚乙二醇結構單元。其結構一般為[ x- ( CH2CH2O), 1- -z- +[( CHCH20).- -0H][6] ,x可以是胺基、羥基、羧基、醛基、巰基、鹵素和環(huán)氧化物等Z可以是酰胺、氨基甲酸酯和酯類(lèi)等;m、n一般為10~2000,a一般為1~5;b--般為1~100。星形的PEG一般只有一個(gè)相對活潑性較高的端基，這個(gè)活性端基可以在PEG的一端也可以在z上。聚乙二醇與馬來(lái)酸酐等化合物形成的共聚物具有多個(gè)反應位點(diǎn)呈現梳形結構因而被稱(chēng)為梳形聚乙二醇衍生物結構如圖171所示。CCH2-;CH- CH0CCOCH20 CH2H40 ).CH30一n圖1梳形 PEG結構2常用的聚乙二醇衍生物的合成及其性能比較常用的聚乙二醇衍生物如圖2所示。以下分別介紹它們的合成方法并比較它們在生物分子修飾時(shí)的性能。2.1 PEG 三嗪類(lèi)衍生物中國煤化工這類(lèi)修飾劑包括活化的PEG,[ 2( 0-methoxypoly.MYHCNMH Gr-s-triazine ]和PEC[(2,4-bi( 0-methoxypolyethyleneglycol )-6-dichloro- s-triazine]川。三聚氰酰氯上的氯原子與MPEQ(甲氧基聚乙二醇)上的羥基反應可以得到活化的PEG,和PEC2(分子式如圖2中2和1)% PEG, 和PEC2上的游離氯原子可以分別在pH8~9和pH9.5~ 10與蛋白質(zhì)的氨基反應。由于PEG2上有兩個(gè)PEG鏈在修飾反應后能夠更好地起到保護蛋白質(zhì)的作用故修飾效果要比PEG好一些。Olsen 等7采36.高分子通2002年2月用如下方法制備出PEG2 4A分子篩和MPEC5000加入苯中回流干燥然后向上述混合物中加入氧化鋅和三聚氰氯在80C下攪拌反應2d左右冷卻到室溫后再加入一定體積的苯。所得懸浮液進(jìn)行過(guò)濾濾液經(jīng)旋轉蒸發(fā)濃縮至干即得PEG2。Abuchowski等同時(shí)還研究了PEG2的制備方法:MPEG5000溶解在無(wú)水二氯甲烷中加入冷的三乙基胺反應90min后加入乙醚攪拌3min,過(guò)濾出黃色沉淀,用乙醚洗滌后用乙酸乙酯除去其中的鹽緩慢冷卻至室溫放入冰箱中進(jìn)-步冷卻即得產(chǎn)品。PEG- x'且m=2,.X=O。Q- -PEG3b m-3.X=O3c m=2.X=NH8PEG-0CI-^o- PEGPEG-OHPEG-O口->NC^ N0- -PEG62CIPEG-0- -CH2"-CI3PEG-0個(gè)~0-N40圖2常見(jiàn)的PEG衍生物2.2 PEG 氨基酸類(lèi)衍生物由于氨基酸本身就是構成蛋白質(zhì)和多肽分子的重要組分,因此用氨基酸類(lèi)物質(zhì)作為PEG的端基將賦予PEG修飾劑更好的生物相容性。Yamasakf 121等人通過(guò)MPEG酸與正亮氨酸上的a-氨基或賴(lài)氨酸上的a-氨基和ε-氨基的反應制備出PEG的氨基酸類(lèi)衍生物。PEG的氨基酸類(lèi)衍生物可以通過(guò)N_羥基琥珀酰胺進(jìn)一步活化。根據該思想通過(guò)丁沭步嘔制夕出PEG,- GABA- -NHS :將中國煤化工PEG,(圖2中所示加入到硼酸鹽緩沖溶液中加入TYTHCNMH(過(guò)夜,用鹽酸酸化后,用三氯甲烷萃取出PEG2- -GABA 重結晶兩次后,用二氯申烷溶解,加入N_羥基琥珀酰胺( NHS和環(huán)己基碳二i亞胺( DCC)在室溫下反應過(guò)夜得到PEG2- GABA- -NHS。 PEG2- -GABA- -NHS相對于PEG2有更高的生物活性用修飾SOD來(lái)比較它們的的活性。在pH=7.2 ,T=4°下,PEG2 不發(fā)生反應,只有在pH=11.0,T=4C條件下在16h內完成所需的修飾反應。而在相同的實(shí)驗條件下第1期分子通37PEG2- -GABA- -NHS能在4h內完成95%的反應2/7的氨基殘基發(fā)生反應;并且用PEG2- -GABA-NHS進(jìn)行修飾時(shí)不會(huì )產(chǎn)生毒副產(chǎn)物。2.3 PEG 酰胺類(lèi)衍生物PEG的N_羥基琥珀酰胺酯類(lèi)衍生物在pH 7 ~9范圍內可以直接與蛋白質(zhì)上的氨基反應13。將PEG上的羥基衍生為羧基的最常用途徑是通過(guò)羥基與琥珀酸酐之間的反應所得衍生物為PEG琥珀酰胺、琥珀酸酯如Ss- -PEG。 Abuchowsk{14]等 人報道了Ss- -PEG的制備過(guò)程:MPEG5000 加入到無(wú)水甲苯中然后加入丁二酸酐將混合物加熱至150C控溫反應5h。減壓下蒸餾將甲苯蒸出，蒸餾殘液用二氯甲烷洗滌然后加入乙醚沉淀產(chǎn)物。產(chǎn)物用二氯甲烷和乙醚重結晶得到丁二?；募籽趸垡叶?。丁二?；募籽趸垡叶既芙獾綗o(wú)水二氯甲烷中加入NHS和DCC在冰浴中溶解然后在室溫下反應20h。副產(chǎn)物為固體，可通過(guò)過(guò)濾除去濾液加入乙醚后形成沉淀離心分出重結晶后得到產(chǎn)品Ss- -PEG 過(guò)程涉及的主要化學(xué)反應如下:1509MPEG- -OH + CH4O3 PMPEG- -OCOCH2CH2COOH( 1)MPEG一-0CH2 CH2 COOH+ NHS一> MPEG- -OCOCH2 CH2 CONHS(2)此外,有關(guān)PEG的羧甲基或羧乙基的琥珀酰胺衍生物如SC--PEG圖2中4所示)的制備，ZalipkyfI5]等人開(kāi)展了一些研究工作得到了如下制備方法:MPEG5000溶于苯(或者二氯甲烷)中,將光氣溶于甲苯中與上述液體混合反應過(guò)夜將反應混合物蒸干剩余的光氣在減壓條件下蒸出，蒸餾殘物重新溶于苯或二氯甲烷中加入N_羥基琥珀酰胺然后加入三乙苯胺將反應液過(guò)濾后重新溶于500°C下的乙酸乙酯中過(guò)濾出少量不溶物降溫結晶得到產(chǎn)品。其主要反應過(guò)程如下:MPEG + COCl,一→>MPEG- -OCOCI(3)CCMPEG- -0C0Cl+ NHS一> MPEG- -OCNHS(4)2.4梳形 PEG衍生物聚乙二醇與馬來(lái)酸酐之間通過(guò)共聚反應可以得到具有多個(gè)反應位點(diǎn)，呈現梳形結構(縮寫(xiě)形式為PM)。目前,已經(jīng)制備出兩種活化的PM共聚物:分子量為13 ,000 的活化PM，3和分子量為100000的活化PMop。蛋白質(zhì)分子上的氨基酸與PM修飾劑上的馬來(lái)酸酐直接偶合形成酰胺鍵。，這些梳形修飾劑具有獨特的性質(zhì),如在蛋白質(zhì)分子的表面覆蓋上一個(gè)陰離子基團等。2.5 其它PEG衍生物除了用于修飾氨基的PEG衍生物以外還有用于修飾其它基團的PEG衍生物。例如,PEG 胺類(lèi)衍生物可以用來(lái)修飾羰基化合物并且可以作為合成其它修飾劑的中間體。-種最有吸引力的途徑是把馬來(lái)酰亞胺PEG偶合到蛋白質(zhì)的巰基上因為蛋白質(zhì)上的游離半胱氨酸殘基很少存在于蛋白質(zhì)分子表面。最近的文獻報道16] ,- -類(lèi)新型的多功能PEG衍生物修飾劑通過(guò)如下過(guò)程合成出:SC- -PEG與溶于硼酸鹽緩沖液的賴(lài)氨酸鹽酸鹽在pH 8. 0和室溫下反應2d左右的時(shí)間后,用草酸將溶液pH值調至3。然后用二氯甲烷萃取用硫酸鈉干燥后過(guò)濾濾液在乙醚中沉淀,可 以得到賴(lài)氨酸的兩個(gè)氨基被兩個(gè)PEC分支所取代的星形PEd中國煤化工ed Lysine )。2.6各種PEG衍生物的性能比較MYHCNMHGPEG衍生物修飾劑的性能的主要評價(jià)指標是偶合反應的活性與選擇性、修飾劑本身和修飾反應副產(chǎn)物的毒性以及修飾反應產(chǎn)物的生物活性和穩定性17]。修飾劑的活性決定著(zhù)修飾反應的條件為了保持生物分子的生物活性修飾反應應當在盡可能溫和的條件下進(jìn)行。修飾反應對生物分子.上特定的官能團的選擇性決定修飾反應的專(zhuān)-性,也直接影響著(zhù)修飾產(chǎn)物的其它性能,如免疫原38，高分子通2002年2月性等。修飾反應后生物分子的活性如酶的催化性能會(huì )發(fā)生變化不同的修飾劑對偶合物生物活性的影響不一樣。另外,修飾反應往往是可逆反應,由于逆反應的發(fā)生,修飾劑分子也會(huì )從偶合物上脫落下來(lái)。不同的修飾劑與生物分子形成不同類(lèi)型的鍵鍵能的差異導致偶合物的穩定性也不同。例如Ss- -PEG與賴(lài)氨酸氨基形成的是酯鍵,而SC- -PEG 形成的是尿烷鍵相比之下,尿烷鍵更穩定些18]因此其它條件相同的情況下,Sc- -PEG 與生物分子之間形成的偶合物要比ss- -PEG 與生物分子之間形成的偶合物穩定性好。表1列出常見(jiàn)的PEG衍生物用作修飾劑時(shí)的性能比較。表1常見(jiàn)PEG 衍生物修飾劑的性能比較1.1.18]1PEG衍生物反應活性毒性選擇性修飾產(chǎn)物生物活性修飾產(chǎn)物穩定性PEG中大差PEG2ss- -PEG小SC-PEGSPA- -PEGPM.00PM33應用20世紀50年代生物化學(xué)家利用蛋白質(zhì)的化學(xué)修飾來(lái)研究其空間結構和生物學(xué)功能19-21]。20世紀70年代后期,生物大分子的化學(xué)修飾開(kāi)始引起學(xué)術(shù)界和應用部門(mén)的廣泛關(guān)注”-2。1977年Abuchowski"等人證明PEG共價(jià)結合到牛血清蛋白或過(guò)氧化氫酶上可以降低它們的免疫原性。Sehon等人也報道了用PEG修飾過(guò)敏原可以抑制IgE類(lèi)抗體的產(chǎn)生。在生物技術(shù)方面用具有兩親性的PEG修飾生物酶可以顯著(zhù)提高酶的催化性能這些發(fā)現拓展了用PEG對生物分子進(jìn)行化學(xué)修飾的應用領(lǐng)域。1991 年P(guān)EG修飾的腺苷脫氨基酶( PEG- ADA )251成為通過(guò)美國FDA認證的第. -種修飾蛋白,它用于治療因腺苷脫氨基酶缺乏引起的嚴重綜合免疫缺陷癥。下面就PEG在生物醫學(xué)領(lǐng)域和生物技術(shù)領(lǐng)域中的應用分別加以介紹。3.1生物醫學(xué) 領(lǐng)域迄今為止在生物醫學(xué)領(lǐng)域僅PEG修飾的蛋白質(zhì)就有100 多種已經(jīng)用于臨床用于疾病治療26]。例如,Katre 和Knauf等人利用PEQ 5000 )修飾rhlL-2 形成偶合物改變了其原有理化性能使其疏水性變?yōu)橛H水性分子量增加在體內的半衰期明顯增加抗原性明顯消失,且生物活性基本保持不變提高了rhIL應用效率。利用PEG修飾血紅蛋白進(jìn)行與血型無(wú)關(guān)的輸血研究,延長(cháng)血液的保存時(shí)間提高血液中的血紅蛋白的壽命消除輸血過(guò)程中的傳染的疾病。表2給出了修飾后的生物大分子在生物醫學(xué)領(lǐng)域的主要方向和應用實(shí)例。在生物醫學(xué)領(lǐng)域，相關(guān)報道的比例大致為抗腫瘤蛋白占21%代謝酶占6%消炎蛋白占14%過(guò)中國國煤化工血液替代品占8%在其他方面,如脂、毒素等占28%。:fYHCNMHG3.2生物技術(shù) 領(lǐng)域在生物技術(shù)領(lǐng)域氧化還原酶占11%脂酶占16%蛋白酶占16%糖苷酶占3%，雙水相分配占26%其它如NAD(P)和其它輔酶等占22%。表3說(shuō)明了PEG-生物分子偶合物在生物技術(shù)領(lǐng)域中的應用方向和應用實(shí)例。第1期分子通表2修飾蛋白在生 物醫學(xué)上的應用’應用方向.應用實(shí)例酶的遺傳基因缺失癥腺苷脫氨酸ADA )膽紅素氧化酶嘌呤核苷磷酸化酶尿酸酶腫瘤治療抗體天門(mén)冬酰氨酶集落刺激因子,干擾素白介素血液代用品血清蛋白,血紅蛋白,免疫球蛋白肌紅蛋白蛋白酶抑制劑消炎過(guò)氧化物岐化酶(SOD)過(guò)氧化氫酶抑制免疫反應卵清蛋白抗血栓抗血凝劑溶栓酶前凝血酶胰蛋白酶尿激酶其它堿性磷酸酯酶胎蛋白酶核糖核酸酶大豆胰蛋白酶抑制劑表3 PEG 偶合物在生物技術(shù)上的應用7]PEG偶合物應用領(lǐng)域氧化還原酶過(guò)氧化氫酶過(guò)氧化物酶有機溶劑中的氧化反應脫氫酶氧化酶生物反應器和生物傳感器血紅蛋白肌紅蛋白生物傳感器水解酶脂肪酶酯的合成和交換反應胰凝乳蛋白酶木瓜蛋白酶枯草桿菌蛋酰胺鍵和低聚肽的合成白酶嗜熱菌蛋白酶胰蛋白酶纖維素酶ra半乳糖苷酶水解和糖基轉移木質(zhì)素黑色素增強親水性氯高鐵血紅素卟啉葉綠酸氧化和光敏作用NAD( P)脫氫酶底物.二茂鐵氧化還原作用中間體氨基酸核苷碳水化合物液相合成4結語(yǔ).由于聚乙二醇具有前述的獨特的物理化學(xué)性質(zhì)所以聚乙二醇衍生物修飾劑在今后一段時(shí)間內仍會(huì )在各種化學(xué)修飾劑中占據主導地位。目前聚乙二醇衍生物修飾劑在反應活性和選擇性，以及修飾后偶合物分子的穩定性和生物活性等幾個(gè)方面往往只在某- -或某幾個(gè)方面具有良好的性能所以綜合性能優(yōu)良的PEG修飾劑的研制和開(kāi)發(fā)今后還有大量的工作要開(kāi)展。除了聚乙二醇類(lèi)的化學(xué)修飾劑外人們正在研究開(kāi)發(fā)新穎多效的單功能低聚體如聚氨基酸葡聚糖聚丙烯酰嗎啉[ poly( N-acryloylmorpholine ) ,PAcM ]和聚乙烯基吡咯烷酮[ poly( Nrvilypyroli-done)PVP等9。另外研究已經(jīng)發(fā)現非聚乙二醇衍生物修飾劑與生物分子形成的偶合物在性質(zhì)、器官定向、血液停留時(shí)間和免疫原性等方面均與聚乙-醇修飾的偶合物的性質(zhì)有很大差別2728]。這也是非聚乙二醇衍生物修飾劑值得研究開(kāi)發(fā)的另中國煤化工YHCNMHG參考文獻:[ 1 ] Foroutan S M ,Watson D G. 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