乙拉西坦的合成

2005年第13卷合成化學(xué)Vol. 13 ,2005第1期,91~92Chinese Journal of Synthetic ChemistryNo.1 ,91 ~92研究簡(jiǎn)報.乙拉西坦的合成曠春桃,胡艾希,譚英(湖南大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院湖南長(cháng)沙410082 )摘要:2-吡咯烷酮經(jīng)N-_烷基化、氨解反應合成了乙拉西坦總收率42.6 %。其結構經(jīng)' H NMR , °C NMR和IR表征。關(guān)鍵詞:乙拉西坦;吡咯烷酮;相轉移催化;合成;表征中圖分類(lèi)號:R914.5 ;0626. 13文獻標識碼:A文章編號: 1005-1511( 2005 )01 0091-02Synthesis of EtiracetamKUANG Chun-tao，HU Ai-xi ，TAN Ying( College of Chemistry and Chemical Engineering , Hunan University , Changsha 410082 , China )Abstract : Etiracetam was synthesized from 2-pyrrolidone by N-alkylation and aminolysis. The overallyield was 42. 6%. The structure of Etiracetam was characterized by 'H NMR ,C NMR and IR.Keywords : etracetam ; pyrrolidone ; synthesis乙拉西坦( Etiracetam ,1 ),化學(xué)名為a~乙基-性,而R-異構體沒(méi)有活性'。文獻[2]報道以2-2-氧-1吡咯烷乙酰胺它是比利時(shí)聯(lián)合化學(xué)公司吡咯烷酮為原料,經(jīng) N-烷基化、氨解2步反應得開(kāi)發(fā)的具有吡咯烷酮結構的促智藥。其對東莨菪到1。本文對該工藝進(jìn)行了改進(jìn),在氨解反應中堿引起的記憶缺損的活性高，同時(shí)具有抗驚厥和以25%氨水取代氨氣,N~烷基化反應產(chǎn)物不經(jīng)純抗癲癇作用其s-異構體(左乙拉西坦)有生物活化直接氨解獲得了較滿(mǎn)意的結果( Scheme 1 )。BrD.NaH0Er CO2 MeH;N. H2OHtolueneMeOHNaEt CO2 MeEt CONH2Scheme 11實(shí)驗部分MHz ,"'C 100. 599 MHz ,TMS為內標,CDCI,為溶劑);AVATAR360FT型紅外光譜儀( KBr壓片)。1.1 儀器與試劑薄層色譜采用薄層層析硅膠板(煙臺市芝罘X4型數字顯示顯微熔點(diǎn)測定儀(溫度計未黃務(wù)硅膠開(kāi)發(fā)試劑廠(chǎng))12 蒸氣顯色。2-吡咯烷酮經(jīng)校正) ;UNITY-400型核磁共振儀( 'H 400. 0768中國煤化工化學(xué)純或分析純。CNMHG.*收稿日期:2003-09-16作者簡(jiǎn)介:曠春桃( 1973- ),男漢族湖南衡山人碩士研究生主要從事藥物的合成與開(kāi)發(fā)。通訊聯(lián)系人:胡艾希教授博士生導師從事藥物合成研究和教學(xué)工作。Tel. ( 0731 )8823734 , 13974825738 , E-mail : axhu@inu. cn一92一合成化學(xué)Vol. 13 20051.2 2-吡咯烷酮經(jīng)N-烷基化合成2( 2-氧~吡咯除反應。高溫下2-吡咯烷酮易發(fā)生消除和開(kāi)環(huán)烷)丁酸甲酯( 2)等副反應4~6]所以反應控制在75 C ~80 C進(jìn)在250mL三頸燒瓶中加入甲苯60mL,60%行。NaH2.1 ( 53 mmol),通N2保護滴加含2-吡咯表1反應時(shí)間對收率的影響烷酮4.5g(53mmol)的15mL甲苯溶液(約15Table 1Effects of reaction time on yieldmin加完)室溫下攪拌反應2 h后加入a-溴丁酸實(shí)驗號.t/ht2/h總收率/%甲酯9.0 g( 50 mmol),芐基三乙基氯化銨( TE-BA)0.6(2.6mmol),攪拌下加熱至75C~80129. 4C反應6h ,冷卻加入熱水10 mL ,靜置分層，水62236. 7層用甲苯(3x10 mL )洗滌合并有機層,減壓蒸.28.2除溶劑得含2的淡黃色液體(不經(jīng)分離純化直接42.6用于下一步反應)。8341.21.32經(jīng)氨解合成乙拉西坦(1)8**33將含2的淡黃色液體溶于100 mL甲醇中加"以THF為溶劑回流;"以NH,(gas)為氨解試劑入25%氨水30 mL ,30 C保溫反應27 h[用薄層色譜監測反應終點(diǎn)展開(kāi)劑:[(乙酸乙酯):V(二文獻2A報道以氨氣為氨解試劑,但是實(shí)驗氯甲烷)=4:1 ] ,回收甲醇冷卻得白色固體用中發(fā)現即使長(cháng)時(shí)間反應也很難合成1(實(shí)驗號5 ,乙醇重結晶得13.6g ,總收率42.6%(以a~溴丁6),用25%氨水代替氨氣結果較滿(mǎn)意并且操酸甲酯計),m.p.119 C~121 C( 122 C[2]);作簡(jiǎn)單。因為在常壓下反應體系中氨氣的濃度太'H NMR 8:0.90( t ,3H ,CH3),1.62~2.12( m ,低,且為多相反應;用氨水代替氨氣反應為均相4H ,CH2 , 吡咯環(huán)4-CH2 ),2.36~2.52( m ,2H ,反應反應更容易進(jìn)行。吡咯環(huán)3-CH2),3.37 ~3.52( m ,2H , 吡咯環(huán)5-隨著(zhù)氨解反應時(shí)間(12)的增加總收率明顯CH2),4. 49( q, 1H , NCHCO ),6.03( br,1H ,增加(實(shí)驗號2 ,4 ,5),反應27 h后收率不再提NH),6.63(br,1H,NH);'CNMRδ:10.53高因為氨解反應達到了平衡2以27 h為宜。( 1C ,CH,),18.14( 1C ,CH2 ),21.13( 1C ,吡咯3結論環(huán)4-C),31.10( 1C ,吡咯環(huán)3~C) ,43.83( 1C ,吡咯環(huán)5-C),55.99( 1C , NCH),172.54( 1C ,C=本實(shí)驗對乙拉西坦的合，成工藝進(jìn)行了改進(jìn),0),176.07( 1C ,C=0);IR v :3385 3204( N-在氨解反應中以25%氨水取代氨氣獲得了較滿(mǎn)H) ,2965 2872( CH;),1670( C=0 )cm ~。意的結果在N-烷基化反應中,以NaH為縛酸劑在TEBA存在下于甲苯中75 C ~80 C反應6 h ;2結果與討論在氨解反應中,以25%氨水為氨解試劑在甲醇中2-吡咯烷酮是丁內酰胺酰胺氫的酸性很弱,309C反應27 h。.需要在強堿存在下轉化為吡咯烷酮金屬鹽才能與參考文獻ax-溴丁酸甲酯反應反應體系為非均相體系通過(guò)加入相轉移催化劑TEBA可以加快反應速度和提[ 1] Gualtieri F , Maneti D , Romaneli M N et al. Design高收率|45] ;另外,中間體2沸點(diǎn)高,分離的能耗and study of piracetam-like nootropics , controversial高本文將N-烷基化反應所得的2不經(jīng)分離純化members of the problematic of congnition-enhancing直接氨解簡(jiǎn)化了操作。不同條件下的實(shí)驗結果_drugs[ J ] Current Pharmaceutical Design ,2002 ,8列入表1。從表1可看出隨著(zhù)N_烷基化反應時(shí)間中國煤化工(t )增加總收率明顯增加再延長(cháng)反應時(shí)間總HC N M H Ghemische Bednijven ). NewN-substituted lacetam[ P] GB 1 309 692 ,1973 -03收率不再增加(實(shí)驗號1 A 5)1以6 h為宜。-14.另外N-烷基化反應在非極性溶劑中比在非(轉至第100頁(yè))質(zhì)子極性溶劑中進(jìn)行收率高(實(shí)驗號2 ,3 ),可能是由于溶劑化作用而易發(fā)生ax溴丁酸甲酯的消一100-合成化學(xué)Vol. 13 20053結論一分冊[ M ]北京:化學(xué)工業(yè)出版社,1988 584.[2]徐克勤.精細有機化工原料中間體手冊[M]北五水四氯化錫是- -種比較穩定、價(jià)廉的Lewis京化學(xué)工業(yè)出版社,1998 370 -371.酸,保管、使用方便。其腐蝕性比硫酸低、用量少、[3]梁文平唐晉.當代化學(xué)的一個(gè)重要前沿- -綠色副反少、反應溫和、酯化率高是合成氯乙酸正丁化學(xué)[ J]化學(xué)進(jìn)展2000 12(2 ) 228 -230.酯的良好催化劑。[4] 俞善信李文，劉大明氯化鐵催化合成氯乙酸正五水四氯化錫催化合成氯乙酸正丁酯的適宜丁酯J]化學(xué)與粘合,1998(2)87 - 88.條件是氯乙酸9.5 ( 100 mmol),n(氯乙酸):[5]俞善信楊建文.高分子催化劑催化合成氯乙酸乙酶J]離子交換與吸附,1993 9(3) 242 -245.r(正丁醇):n(五水四氯化錫)=1.0 :1.5 :[6] 曾慶樂(lè ).氯化高錫催化合成乙酸正丁酯[J]化學(xué)0.029 ,回流分水90 min ,酯化率91.3%。通報2000( 1 ):45-47.[7] 中國科學(xué)院自然科學(xué)名詞編訂室.漢譯海氏有機參考文獻化合物辭典第-冊[M]北京科學(xué)出版社1964:[1] 段長(cháng)強孟慶芳張泰等、現代化學(xué)試劑手冊:第.(上接第92頁(yè))[3 ] UCB( Union Chimique - Chemische Bedrijven). 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