乙醇合用地西泮的量效關(guān)系

中山大學(xué)學(xué)報論叢,2007年第27卷第3期 SUN YATSEN UNIVERSITY FORUM, Vol. 27 No.3 2007乙醇合用地西泮的量效關(guān)系張思敏,梁國彥,莊澤鍇,吳曉瑜,王鈺虹,曾潔雯,邱燦華2,李曉君2,雷俊霞3(中山大學(xué)中山醫學(xué)院1.2004級本科生,2.實(shí)驗教學(xué)中心,3.病理生理學(xué)教研室,廣東廣州510080)摘要:[目的]探討地西泮和乙醇合用引起中樞抑制導致中毒的兩者量的關(guān)系。[方法]制做乙醇灌胃組、地西泮注射組、地西泮合用低劑量乙醇組以及地西泮合用高劑量乙醇組小鼠動(dòng)物模型,觀(guān)察記錄30min內小鼠的翻正反射消失的陽(yáng)性率及小鼠的應激反應。[結果]量效曲線(xiàn)隨著(zhù)乙醇濃度增加而向左向上偏移。[結論]地西泮合用乙醇時(shí),兩者顯示出協(xié)同效應。關(guān)鍵詞:地西泮;乙醇;翻正反射;中樞抑制中圖分類(lèi)號:R979文獻標識碼:A文章編號:1007-1792(2007)03-0141-03現在社會(huì )競爭日益激烈,從而使得很多人感到壓力越來(lái)越大,失眠已成為現代社會(huì )中是一種較為常見(jiàn)的疾病,它嚴重地威脅著(zhù)我們的健康和生活,使很多人處于亞健康狀態(tài).據研究,地西泮(俗稱(chēng)安定)作為苯二氮草受體的激動(dòng)劑有氯通道的閾閥功能,GABA受體激活導致氯通道開(kāi)放,引起突觸后神經(jīng)元的超極化,抑制神經(jīng)元的放電,從而降低神經(jīng)元興奮性,減少下一步去極化興奮性遞質(zhì)的釋放,具有很好的催眠作用而不良發(fā)應又比較小,且單用地西泮作為催眠藥即使是超過(guò)正常量數倍一般都不會(huì )導致使用者死亡,這也是作為受到睡眠困擾的人群首選藥物的原因。但是地西泮與其它中樞抑制藥如乙醇合用時(shí),中樞抑制作用增強,加重嗜睡、昏睡、呼吸抑制、昏迷、嚴重者可致死。鑒于很多人都喝酒,而且在飲酒后有服用安眠藥的需要21,本實(shí)驗就是探討地西泮和乙醇合用引起中樞抑制導致中毒的兩者量的關(guān)系。一、材料與方法(一)材料實(shí)驗動(dòng)物:小鼠80只,體質(zhì)量30g左右,雌雄不限,來(lái)自本大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗中心。藥物:500mL/L乙醇溶液1瓶1L,地西泮注射液1盒(10mL×10支)。(二)方法把80只小鼠隨機分成4組,每組20只小鼠乙醇灌胃組:以4種劑量(0.5、0.3、0.18、0.1mL)的500mL/L乙醇溶液,分別給小鼠(每一劑量組包含5只小鼠)進(jìn)行灌胃;地西泮注射組:配制4種濃度(2、1.6、1.3、1.0mL/mg)的地西泮溶液,分別按0.2mL10g給小鼠(每一劑量組包含5只小鼠)進(jìn)行腹腔注射;地西泮合用低劑量乙醇組:先以收稿日期:2007-01-11基金項目:中山大學(xué)2004級本科探索實(shí)驗基金項目作者簡(jiǎn)介:張思敏(1986-),廣東惠州人,-ail: simin-chang-163.com;雷俊霞,指導老師,通訊作者。0.1m150%乙醇溶液為恒定量給小鼠灌胃,再以各種濃度的地西泮給小鼠(每一劑量組包含5只小鼠)進(jìn)行腹腔注射;地西泮合用高劑量乙醇組:先以0.18mL500mL/L乙醇溶液為恒定量給小鼠灌胃,再以各種濃度的地西泮給小鼠(每一劑量組包含5只小鼠)進(jìn)行腹腔注射。各小組均觀(guān)察記錄30min內小鼠的翻正反射消失的陽(yáng)性率以及小鼠的應激反應。三)統計分析用 Biolab軟件對上述實(shí)驗進(jìn)行數據分析,繪制地西泮和乙醇合用致催眠的量效曲線(xiàn)3二、結果(一)乙醇灌胃組在0.1mL500mL/L乙醇灌胃組,未見(jiàn)小鼠翻正反射消失,同時(shí)可以觀(guān)察到小鼠在籠子里四處逃竄,對外界刺激反應敏感,甚至有攻擊實(shí)驗者的行為,表現出亢奮的狀態(tài)。080.18mL劑量組中同樣沒(méi)有小鼠的翻正反翻射消失,但小鼠已表現出明顯的抑制狀0.6實(shí)驗值態(tài),對外界的刺激反應較小,任由實(shí)驗者射0.4+預期值挑逗也不出現反抗反應。0.3mL劑量組失0.2一回歸值ED值有3只小鼠翻正反射消失,但出現相對較;而0.5mL劑量組有4只小鼠翻正反射00180.30.5消失,并且該狀況在灌胃不久便出現。計劑量(mL)算機分析可得,乙醇的ED5=0.324mL圖乙醇灌胃組翻正反射消失率與劑量的關(guān)系(見(jiàn)圖1)。(二)地西泮注射組在1mL/mg劑量組中無(wú)小鼠的翻正反射消失,小鼠表現出輕微抑制狀態(tài),但對外界刺激有反應,能逃避實(shí)驗者的抓捕。1.3mL/mg1劑量組有2只小鼠翻正反射消失,但出現相對較晚,剩下的小鼠對外界刺激反應翻8小;1.6mL/mg劑量組有3只小鼠翻正反反0.6射消失,但出現比1.3mL/mg劑量組時(shí)間消0.4實(shí)驗值提前,剩下的小鼠處于嗜睡狀態(tài);2m失0.4+預期值率一回歸值mg劑量組有4只小鼠翻正反射消失,并0.2-lD值且該狀況在注射后不久便出現。計算機分8析可得,地西泮的ED0=1.55mL/mg(見(jiàn)劑量(mg/kg)圖2)。圖2地西泮注射組翻正反射消失率與劑量的關(guān)系三)地西泮合用低劑量乙醇組1mL/mg劑量組有3只小鼠翻正反射消失,但出現相對較晚,剩下的小鼠對外界刺激反應小;1.3mL/mg劑量組有4只小鼠翻正反射消失,但出現比1mL/mg劑量組時(shí)間提前剩下的小鼠處于明顯的抑制狀態(tài);1.6mL/mg劑量組有4只小鼠翻正反射消失,但出現比1.3mL/mg劑量組時(shí)間提前,剩下的小鼠處于嗜睡狀態(tài);2mL/mg劑量組有4只小鼠翻正反射消失,并且該狀況在注射后不久便出現,剩下的小鼠處于昏睡狀態(tài)。142(四)地西泮合用高劑量乙醇組1mL/mg劑量組有5只小鼠翻正反射消失,但出現遲;1.3mL/mg劑量組有40.8只小鼠翻正反射消失,但出現比1mL/mg反0.6劑量組時(shí)間提前,其余小鼠處于昏睡狀態(tài);消實(shí)驗值1.6mL/mg劑量組有5只小鼠翻正反射消0.4+預期值率一回歸值失,但出現比1.3mL/mg劑量組時(shí)間提前;02-ED50值2mL/mg劑量組有5只小鼠翻正反射消失, o6并且該狀況在注射后馬上出現。0.11.6劑量(mg/mL)三、討論圖3翻正反射消失率與劑量的關(guān)系A:地西泮注射組;B:地西泮合用低劑量乙醇組;地西泮是苯二氮草類(lèi)藥物的代表藥,C:地西泮合用高劑量乙醇組也是目前臨床上常用的鎮靜催眠藥。其主要功效是隨著(zhù)劑量的增加能明顯縮短入睡時(shí)間,顯著(zhù)延長(cháng)睡眠的持續時(shí)間,減少覺(jué)醒的次數。主要是延長(cháng)非快動(dòng)眼睡眠期的第二期,明顯縮短慢波睡眠。其安全范圍大,大劑量時(shí)對呼吸中樞抑制不明顯,對快動(dòng)眼睡眠REMS的影響小,其依賴(lài)性和戒斷癥輕微,且不至于引起全身麻醉。過(guò)量服用地西泮能夠抑制丙酮酸氧化酶系統,抑制神經(jīng)細胞的興奮性,阻斷腦干網(wǎng)狀結構上行激動(dòng)系統的傳導機能,使整個(gè)大腦皮層發(fā)生彌漫性抑制,出現催眠和較弱的鎮靜作用。乙醇也是中樞抑制物,也能引起機體的麻醉。乙醇的毒性作用為先致大腦皮層興奮,繼之皮層下中樞和小腦活動(dòng)受累,最后使延髓血管運動(dòng)中樞和呼吸中樞受抑制,嚴重者發(fā)生呼吸循環(huán)衰竭。量效曲線(xiàn)隨著(zhù)乙醇濃度增加而向左向上偏移(見(jiàn)圖3)。地西泮與低劑量乙醇合用時(shí),小鼠可出現翻正反射消失現象;而同樣劑量的地西泮單獨應用并不能引起翻正反射消失,可見(jiàn)二者合用,抑制效應增強,但該效應隨著(zhù)地西泮的劑量增加并沒(méi)有很明顯地升高。低劑量(1.0mL/mg)的地西泮與乙醇合用組,合用高劑量的乙醇所引起的翻正反射消失率,比合用低劑量乙醇稍微下降;而在1.3mL/mg的劑量組里,合用高劑量的乙醇即表現出比合用低劑量乙醇有更強的中樞抑制效應;在更高劑量的地西泮劑量組中,地西泮與高劑量乙醇合用明顯造成更加顯著(zhù)的效應,可致100%中樞抑制。兩藥合用可能出現“協(xié)同”、“累加”、“無(wú)關(guān)、“拮抗”四類(lèi)效應。根據實(shí)驗結果,地西泮合用乙醇時(shí),兩者顯示出協(xié)同效應。當地西泮和乙醇合用時(shí),中樞抑制作用增強,加重嗜睡、昏睡、呼吸抑制、昏迷,嚴重者可致死。這可能是因為:①地西泮和乙醇均對中樞神經(jīng)系統有抑制作用,而且兩者具有明顯協(xié)同作用,能互相增強毒性。②乙醇可以擴張血管,加速血液循環(huán),增加苯二氮草類(lèi)的藥物吸收速度使其血清濃度增加。因此,不同于單純的乙醇或安定中毒,地西泮和乙醇均對中樞神經(jīng)系統有抑制作用,而且兩者具有明顯協(xié)同作用,能互相增強毒性,飲酒后服用地西泮容易使大腦皮層細胞很快轉入抑制狀態(tài)。如果具有生命中樞之稱(chēng)的延髓被抑制,則可以引起死亡。因此在使用安定的同時(shí),不要喝酒。參考文獻:[1]顏光美.藥理學(xué)[M].北京:高等教育出版社,2004:105-112.[2]許典雙.美酒+西藥=毒酒[EB/OL](206-7-3)[2006-11-1]htp/ [][EB/OL]. (2006-7-3 http: //wwwchina.com.en.com.cn[3]祝國強,劉慶歐.醫藥數理統計方法[M].北京:高等教育出版社,2004:225-247責任編輯張恩健)143