巴洛沙星的合成

Chinese Jounal of New Drugs 2005 .Vol.14 No.9中國新藥雜志2005年第14卷第9期[3] 國家藥典委員會(huì ).中華人民共和國藥典[S].2000年版.二部.[參考文獻]北京:化學(xué)工業(yè)出版杜,000.附錄80.4] 胡呂勤，劉敏，邵榮光,等.力達霉素效價(jià)單位及效價(jià)測定方[1] Hu兒， Xue YC, Xie MY，etal. A new maconolelar anitumor法的確定[J}.藥物分析雜志,2004, 24(5):543 - 546.antibiotic, C-1027: I. Discovery, taxonomy of producing organism,[5] Zhen YS,Xue YC. Use of murine spernalogonial asy幽prescreen forfermentation and biolgical activity[J].J Antibios, 1988, 41(11):antiturmor dnugs.A]. Prve 13日 Iot Congr Chemother[C]. Vienna.1575- 1579.1983.38.2]許永杰，李電東，甄永蘇.具有強烈殺傷腫瘤細胞活性的新抗(接受E期:2005-04- 10)腫癟抗生索C-1027分了作用機制[].中國科學(xué)(B輯), 192,(8):814- 819.巴洛沙星的合成朱仁發(fā)',王效山2(1中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)化學(xué)系,合肥230026;2安徽中醫學(xué)院藥學(xué)院,合肥230031) .[摘要]目的:合成巴洛沙星。 方法:以1-環(huán)丙基-6,7-二氟-1,4二氫-8-甲氧基-4氧代喹啉3_羧酸乙酯為原料,在乙酐中經(jīng)硼酸螫合,與3-甲氨基哌啶縮合,再經(jīng)水解得喹諾闡類(lèi)抗菌藥巳洛沙星。結果與結論:目標化合物經(jīng)紅外光譜垓磁共振譜和質(zhì)譜確證其化學(xué)結構,總收率58.3%。[關(guān)鍵詞] 巴洛沙星;喹諾酮類(lèi)抗蓄藥;藥物合成.[中圖分類(lèi)號] R914.5;R978.1[文獻標識碼] A[文章編號] 1003 - 3734(2005)09- 1162 -03Synthesis of balofloxacinZHU Ren-fa' ，WANG Xiao-shan2(1 Department of Chemistry, University of Science and Technology of China, Hefei 230026，China ;2 School of Pharmacy , Anhui College of Tradional Chinese Medicine, Hefei 230031 , China)[ Abstract]Objective :To synthesize beloloxacin . Methods: Balofloxacin was synthesized from ethy1 1-cyclopropy-6, 7-difluoro-1 ，, 4-dihydro-8- methoxy-4-oxoquinoline 3-carboxylatle via boron chelation fllowed bycondensation with 3- methylaminopiperidine and hydrolysis. Results: The chemical structure of the largetcompound with an overall yield of 58.3% was confirmed by IR , NMR and EI-MS . Conclusion: Balofloxacinwas attainable.[Key words ] balofloxacin; fluoroquinolones; synthesis巴洛沙星(balofloxacin,1)化學(xué)名為1-環(huán)丙基-6-和軟組織感染。氟-1,4-二氫-8-甲氧基-7-(二甲胺基-1-哌啶基)-4~_氧按文獻[5~7]報道,1的合成可分為兩類(lèi):一是代-3-喹啉羧酸二水合物,屬于第三代喹諾酮類(lèi)抗菌以1-環(huán)丙基-6,7-.氟-1,4- -.氫-8-甲氧基4氧代喹約,出口本中外制藥株式會(huì )社與韓國choongwae制藥啉-3-羧酸乙酯(2)為原料，水解生成相應的羧酸[$.后聯(lián)合研究開(kāi)發(fā),為環(huán)內沙星的后繼換代品種,于與3-甲氨基哌啶二鹽酸鹽縮合得1,總收率為2002年12月27日東韓國以商品名Q-Roxin上市"。42.2%l'6. ;二是以1.環(huán)丙基-6,7,8-三氟-1,4二氫4-本品對G'和G菌以及厭氧菌具有廣譜抗菌作用,氧代喹啉-3-羧酸乙酯為原料,依次經(jīng)酯基胺解、與對肺炎鏈球菌、肺炎桿菌、肺支原體、陰溝桿菌、流感3-甲胺基哌啶縮合、8位甲氧基化和酰胺水解等4步.嗜血桿菌有很強的抗菌活性21 ;本品的不良反應較.反應中國煤化工二法步驟較多,總環(huán)丙沙星小,對中樞神經(jīng)系統、呼吸系統、循環(huán)系統收率YHCNMHGs基礎,并進(jìn)行相應的影響比氧氟沙星弱,光毒性也較小(3日,臨床主要工藝改進(jìn)458-105 ,最后水解去螯合得目標物1,總收用于敏感性引起的呼吸道、消化道、泌尿道以及骨骼率58.3%,適合工業(yè)化生產(chǎn),具體合成路線(xiàn)見(jiàn)圖1。一1162 一中國新藥雜志205年第14卷第9期Chiner Joumal of New Dugr 2005 ,Vol.14 No.9H(95g, 78.0%), 直接進(jìn)行下步反應。3巴洛沙星二水合物(1)的合成CH,CH, (CH,CO)"(CH,CH,)N DMSO在4(95 g,0.18 moL)中加入三乙胺(18 g.0.18 .moL)和95%乙醇350 mL,回流攪拌6 h,減壓回收溶ncC°△3劑,得到1粗品75 g,再加無(wú)水乙醇600 mL、活性炭ClC-OH0.2g重結晶,得無(wú)色針狀晶體1(60 g,78.0%)，CH,CH;OHmp121- 123C(文獻"1 : mp122 ~ 124C),純度99.5%(CH,CH2).N?△(HPLC歸- -化法)。元素分析(Cxo Hx FIN,O%):測定值(計算值,%): C56.23 (56.46). H6.70(6.63), N9.78圖1巴洛沙星的合成路線(xiàn)(9.88),F4.49(4.47)。IR解析:IR(kBr,cm“"):3 300~2 50(s,0- H),1 622.8(vs,C= 0),3 387(S,N -H)，實(shí)驗部分I 325.3(m,C- N),1 045.3(S,C-F)。 EI-MS m/z:389熔點(diǎn)用Reichart 型熔點(diǎn)儀( Austia)測定,溫度計(M+ )。' HNMR(DMSO)8:8.62(2-H,s),7.64(S-H,d),未經(jīng)校正;結構確證在中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)理化科學(xué)實(shí)4.11(11-H,m),1.07(12,13-H,m) ,3.04~ 3.32 (15-H.t,驗中心測定,元素分析儀為Elementar vario EI-W型;d),1.65(16-H, m),1.16~ 1.93(17-Hl,m),2.52(18-H，Magna- 750型紅外光譜儀(icolel公司),KBr壓片m),2.75- 3.53(19-H,t,d),2.25<20-H.s).3.68(21-H,法;核磁共振儀為Briker- DMX - 400MH2型,三甲基s)。"CNMR(DMSO)8:150.30(2-C) ,106.58(3-C),176.22硅烷(TMS)為內標;質(zhì)譜儀為Finnigan FTMS200型;(4-C),106.39<(5-C,J),155 .63(6-C.J),139.70(6-C,J), .島津Lc- 10AV高效液相色譜儀;島津UV -2201型145.67(7-C, J), 120.45(8-C, J), 134.08 ( 10-C),40.74紫外分光光度計;1-環(huán)丙基-6,7- : :氟-1,4二氫8_甲氧(11-C) ,8.97(12-C),8.84(13-C),51.04(1S-C,J),24.45基4.氧代喹啉3_羧酸乙酯為江陰市永達化工有限公(16-C), 30.33(17-C), 56.16(18-C), 56.26(19-.C,J)，司生產(chǎn)(PLC.99.07%),3-甲 氨基哌啶二鹽酸鹽為南3.2020-C).62.69(21-C), 16.622C)。經(jīng)結構確京廣通醫藥化工有限公司生產(chǎn)(GC.98.69%),其余試證,與文獻(”相符。劑均為市售分析純或化學(xué)純。討論1 1.環(huán)丙基-6,7-二氟.1,4二氫-8-甲氧基4氧代喹啉-3_羧酸根_O' ,0*-二乙酸根合硼(3}的合成在1的合成中,將1-環(huán)丙基-6,7-二氟-1,4二氫-在裝有回流冷凝管、溫度計和攪拌器的1000 mL 8-甲氧基4-氧代喹啉-3_羧 酸乙酯在乙酐中,與硼酸三口燒瓶中,加入硼酸(15 g,0.25 molL),乙酸酐(102整和成3,再與3-甲氨基哌啶縮合,省去了水解生成相g.1 mo.),在室溫下攪拌30 min后,緩慢加熱至回流，應的羧酸步驟,提高了產(chǎn)率;在4的合成中,尤制得粗2h后停止加熱,待反應冷至室溫后,滴加1.環(huán)丙基-品,不經(jīng)精制,直接進(jìn)入下一步 ,節約了流程:另外在46,7.二.氟-1,4二氫8甲氧基4氧代喹啉-3-羧酸乙酯到1的制備中,不采用強堿NaOH水解后用10%的鹽(2)(82 g.0.25 moL),加熱回流4 h.降至室溫,減壓濃酸調節pHi) ,而采用三乙胺在乙醇中水解,增加了產(chǎn)縮至1/3體積.加入冰水400 ml,攪拌,過(guò)濾，濾餅分品結構穩定性.從面保證最終產(chǎn)品1的品質(zhì)。別川1水(100 mL x 2)和95%乙醇(100 mLx 3)洗滌,干[作者簡(jiǎn)介]朱仁發(fā)(1963-),男，博士,副教授,主要從事燥,得白色固體3(97 g. 收率95.8%),mpl13~ 11616新藥研究和藥物中間體的研究工作。聯(lián)系電話(huà):(0551)(文獻() :95. 1% ,mp13-117C)。3607453 ,E-mail: xrf@ uste cdu.cnc2 1-環(huán)丙基6-氟-1,4二氫8甲氧基.7-(3.甲氨基[參考文獻]哌啶1_基)4氧代喹啉-3.羧酸根=O',0*.二乙酸根[1] 廖暖，從欣,廖清江. 2002爾世界上市的新藥[J].藥學(xué)進(jìn)展，合硼(4)的合成2003,27(3):190- 193.在3(97 g,0.23 mol.)中依次加入3.甲氨基哌啶2]中國煤化工i ubc si二鹽酸鹽(43 g.0.23 moL)、三乙胺(92 g0.46 moL)YHCNMHGIogakai Zasshi, 1995.43和一甲亞砜350 mL,于90°:攪拌同流8 h.減壓網(wǎng)收3: Mantani K.Msteumoto M,Onable Y. a al. Redued potnrici溶劑，將殘余液加入300 mL飽和氯化鈉溶液中攪of a loroprnolorn anibar tral ogent with a meluay goup al ahe 8拌、靜置,過(guò)濾，固體用水洗滌，得到淡黃色粗品4positionin wice imdiaed with long waredengh UV lighiJ].一1163 一中國新藥雜志200年第14卷第9期.Chincse Jourmal of New Druge 2005,Vo1.14 No.9:8] Takagi N, Fubasmi H, Matsktho H. (67-uine-e8-akoxyrManutani K, Otabe Y, Naganuta M，a al. Pholallergenieity of a1ylopoppy-1, 4-a-3o3-3qioioenarbaxcic sid0*.0o0 )fruroguinolone anibcerial agent with a fuorine substituent at the 8-bis (ayauxy-O) boratc and the sal thereof, and the prearing nethodof the same[P1. US,5157117, 1992- 10- 20.Phamacol App Skin Physiol , 1998,11(4-5):232 - 240.9] Iwata M，KimuraT, Fujiwara Y, et nl. Preparation of akoxyfI-[5] Masuzama K, Suzue s, Hirai K, a al. 8 aukupolonorboaoioaupquinocarborxylie acid derivatives a mediea bacericides[].aeids und salts thereof[P]. US,5043450,1991 -08 - 27.即P,241206, 1987- 10- 14.6] Ao H, Kuroda T, Kawasaki K, et al . 8-mebhaxy-quinolonecarboxylie[10] Lui N, Panekue H. Process four lhe preparation of fouoroqui-acid deivatives [P]. US,5677316.1997-10- 14.olonecardroxylie acids[P]. US, 6590101 ,2003- 07-08.[7] Ochi K, Shiouizu H. Mehod of producing qinonarborali arcidderivative[P].US ,5869661,1999 - 02 - 09.(接受日期:2005 - 03-03)清開(kāi)靈注射液致注射部位劇烈放射性疼痛及原因分析邱靜林' ,陳德海3(1福建省漳州市薌城醫院,漳州363000;2福建省漳州市中醫院,漳州363000)[關(guān)鍵詞]清開(kāi)靈注射液;注射部位;放射性疼璃;藥物不良反應[中圍分類(lèi)號] R286[文獻標識碼] B[文章編號] 1003 - 3734(2005)09- 1164-01患者,女22歲,軍人,2004年7月初因身體疲勞,導致討論:清開(kāi)靈注射液乃中藥復方制劑,一般為肌內注射，身體發(fā)熱，咳嗽3d,加重ld,于某日上午到其部隊衛生所就2-4 mL:d"' ;重癥患者靜脈滴注,20-40 mL.d-' ,以10%葡葡診。經(jīng)查:體溫38.7心,心常96次.min~'.血壓100/68糖注射液200 mL或氯化鈉注射液100 ml稀釋后使用。有表ooHg,咽部允血,初步診斷為風(fēng)熱感冒致扁桃體發(fā)炎。門(mén)診證惡寒發(fā)熱者慎用。其不良反應主要有過(guò)敏反應、皮疹、藥物給予柴胡注射液2 mL,im,約0.5h后體溫有所下降,但中午熱等"。雖有該藥致過(guò)敏性蕁麻疹!”、過(guò)敏性休克及致死1、時(shí)體溫上升,故給予酚氨咖敏片(又名撲感敏片、克感敏片，誘發(fā)精神癥狀間、急性喉梗塞°1、支氣管哮喘0]、高燒'8:等報道，每片內含:氨基比林0.1 g、對厶酰氨基酚0.15 g、咖啡因30但注射部位劇烈放射性疼痛的不良反應較為少見(jiàn)。mg.馬來(lái)酸氯苯那敏2 mg)1片,po ,并遵醫囑多喝水,隨后體本例不良反應叮能由于其雜質(zhì)鞣酸等刺激性成分的含溫開(kāi)始下降,到晚上.時(shí)體溫又升,體溫連續反復廠(chǎng)2d,且咳量偏高,或其滲透壓及plIl 值控制不當所致;還可能與注射嗽癥狀加重,d3米我院就診。經(jīng)檢查:體溫38.7C,心率100速度偏快有關(guān),注射速度過(guò)快會(huì )導致心悸或胸悶等全身反應次.min"',血壓105/70mmHg,紅細胞平均體積(MCV)1I3幾和注射部位的嚴重疼痛。(正常值為80- 94L),白細胞(WBC)7.3x 10°.L"',X線(xiàn)透視[作者簡(jiǎn)介i邱靜林(1962-),女,副主任藥師,主要從事醫可見(jiàn)肺部有部份紋理變粗,其余正常。初步診斷為肺炎。給院制劑及臨床藥學(xué)工作。聯(lián)系電話(huà):(0596 )2044045, E- mail; .予清開(kāi)靈注射液(內含:板藍根、金銀花、梔子、水牛角珍珠248325262 @ qq. com。母.黃芩苷、膽酸、豬去氧膽酸等,由I'州明興制藥有限公司[參考文獻]生產(chǎn),批號:MC.3207)40mL+5%葡萄糖氯化鈉注射液(福州海王福藥制藥有限公司生產(chǎn),批號:040311A09)500 mL ,靜[1潘學(xué)田.中國藥品實(shí)用手冊iM1.2002年版(中成藥專(zhuān)冊).北滴，歲紅霉素(商品名:仁蘇,江蘇揚子江藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，京:中醫古籍出版社.2002,271.批號:04030101)0. lSg, po , bid,及穿王消炎片(內含:穿心蓮、[2」 余照明. 清開(kāi)靈注射液皺過(guò)敏性蕁麻慘3例[].新醫學(xué)。1999,30(4):199.了哥王等中藥,由廣東羅定制藥有限公司生產(chǎn),批號:[3] 于淑花,張俊生.清開(kāi)滅注射液致過(guò)敏性休克1例[J].中成040602)0.88 g(4片),po,tid。剛輸液約0.5 min,患者即感注藥19921(10):546.射部位劇痛難忍. A.疼痛瞬間向下放射,致整個(gè)于掌及于指[4]周榮斌,李?lèi)?ài)民 .清開(kāi)靈讓射敏藥物反應致死1例UJ].中華內科雜志, 1998 ,37(7):450.疼痛、脹麻,拔掉輸液管后患者即感疼痛減輕。再次輸注時(shí)]楊官成.清開(kāi)靈斂精神癥狀3例[J].中國醫院藥學(xué)雜志，調慢輸注速度,又出現注射部位的劇烈放射性疼痛。初步排199,17(11):521.除了注射操作方面的問(wèn)題,考慮為藥物方面原因。停用清開(kāi)[6] 陳少茹 ,張翼.清開(kāi)靈注射液致急性喉梗塞1例[J].中國醫院靈注射液后,注射部位的激烈疼痛隨即逐漸減輕,約5min后[7]中國煤化工。敗支氣管哮喘I例[J].中疼痛消失,繼續服用其他藥物。此后患者未再出現上述不良反應癥狀?；颊咭虬Y狀未能得到有效控制，溫度再次上升，[8] 江恒奎，馮春榮.清開(kāi)靈針致高燒2例[J].中草藥, 1997，,MYHCNMHG于d2要求住院治療。給予克林霉索注射液0.45g(50 mL),28(5):294.iv,bid。住院治療1周后,患者體溫恢復正常.痊愈出院。(接受日期:2005 -06- 30)一1164 一