利血生合成工藝的改進(jìn)

華西藥學(xué)雜志W(wǎng)CJ·PS2006212):176-177表1混合柱與純柱分離液中質(zhì)量數677峰面積的比較孔吸附樹(shù)脂更適合吸附、純化黨參苷ITable 1 Comparison of peak area between the mixed chromatogram由1.2.I"項的薄層色譜定性分析可知用不同columniation and the interrelated pure比例的乙酸乙酯和乙醇溶液洗脫硅膠柱時(shí)所收集Peak ared( x 10) Proportion of peak areaDIol pure solution的純乙醇部分含黨參苷Ⅰ的量最高,這一結果通過(guò)DIOl mixed solution 2HPLC/MS儀分析檢測得到了證實(shí)(圖20.75581.455采用先進(jìn)的HPLC/MS分析技術(shù)較系統地考察XAD4 mixed solution 1. 1000了兩種大孔吸附樹(shù)脂純柱、硅膠純柱與相應的混合Silica gel pure solution 1, 4640l,176Silica gel mixed solution 1.7217柱富集、提純黨參苷I的效果。通過(guò)分析得出以下同也有可能因硅膠與氧化鋁的比例不合適所致。結論混合柱富集、提純黨參苷I的效果明顯好于相由于時(shí)間有限我們還未對其原因進(jìn)行考察。因為應純色譜柱。在以后吸附、純化黨參苷I時(shí)最好采Dl01純柱溶液、D10混合柱溶液、XAD4純柱溶液用大孔吸附樹(shù)脂或硅膠與氧化鋁裝成的混合柱及其混合柱溶液是在相同祭件下制得的。通過(guò)比較用大孔吸附樹(shù)脂柱脫糖和色素時(shí),最好使用較便宜其峰面積可知,D101型大孔吸附樹(shù)脂較ⅹAD4型大的D101型大孔吸附樹(shù)脂在用不同比例的乙酸乙酯和乙醇溶液沖洗硅膠柱時(shí)應收集純乙醇部分。研綠色為硅膠混合柱5#,峰面積為17216889究結果對黨參中黨參苷Ⅰ的提純和工業(yè)化有一定的紅色為硅膠柱5#,峰面積為14640231指導和借鑒作用參考文獻[]韓桂茹賀君楊建紅等.黨參化學(xué)成分的研究J].中國中藥雜志1990,12)41-4[2]徐韌柳韓桂茹賈新生,等.黨參中黨參甙Ⅰ提取工藝的探紅色為硅膠混合柱,峰面積為試J].中醫藥信息200032313542074[3]王華瓊趙天波徐文國等.大孔吸附樹(shù)脂吸附黨參中黨參藍色為硅膠柱,峰面積為苷I的工藝條J].華西藥學(xué)雜志20052(2)15-1186901978[4]朱恩圓.中藥黨參的質(zhì)量評價(jià)研究D].南京沖國藥科大學(xué)[5] Miral Dizdaroglu, Pawel Jaruga, Henry Rodriguez. Identification anquantification of 8 A5-cyclo-2-deoxy -adenosine in DNA byt/minLiquid Chromatography/Mass Spectrometr[ J ] Original Contribut0(7)774-784圖2乙酸乙a廂和乙竄b冼脫液的選擇離子流質(zhì)譜圖收稿日期2005-08Fig 2 Ms of the elective ions of the different elutions利血生合成工藝的改進(jìn)傅霖鄭虎四川大學(xué)華西藥學(xué)院四川成都610041)摘要:目的優(yōu)化利血生的制備工藝。方法采用乙醇鈉—石油醚反應體系代替鈉-乙醚制備中間體α-甲?；揭宜嵋阴ド钣靡宜徕浾{節環(huán)合反應體系堿度在室溫下環(huán)合生成利血生。結果高收率得到α-甲?；揭宜嵋阴ヒ约敖K產(chǎn)物利血生經(jīng)HNMR確證。結論改進(jìn)后的工藝具有安全、高效、操作簡(jiǎn)便的特點(diǎn)達到了對利血生工藝改進(jìn)的目的關(guān)鍵詞利血生洽成江藝α-甲?；揭宜嵋阴ブ袌D分類(lèi)號:R914文獻標識碼:AH006-0103(200602-0176-02中國煤化工Improvement of Leucogen synthesisCNMHGFU Lin ZHENG( West China School of Pharmacy ,Sichuan University, Chengdu 610041, China作者簡(jiǎn)介搏氣1981-)男四川成都正攻讀藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)的碩士學(xué)位通訊作者 Correspondent author)第2期傅霖等。利血生合成工藝的改進(jìn)177Abstract: OB JECTIVE To improve the preparation of Leucogen METHODS MeOH- petroleum ether system insteadtem was employed in the synthesis of mediate ethyl a-formylphenylacetate. And then Leucogen was prepared in the AcOKwhich wasused as a base to optimize the basity for the cyclic reaction. RESULTS Ethyl a-formylphenylacetate and Leucogen were synthesized in goodeld. CONCLUSIoN This technology is superior to others due to its safety simplicity and high yieldKey words: Leucogen Synthesis Technology Ethyl a-formylphenylacetateClC number R914Document code :AArticle D:1006-0103200602-0176-02利血生即2-(α-苯基-2-乙氧羰基_甲基)1.2.2利血生的合成100ml圓底燒瓶中,加入噻唑烷-4-羧酸是一種噻唑烷羧酸類(lèi)升白細胞L-半胱胺酸鹽酸鹽3.15以20mod1.97以20藥傭用于治療各種原因引起的白細胞減少癥、血小板mmol)乙酸鉀、45ml水,攪拌溶解。滴加溶于10ml減少癥和再生障礙性貧血等臨床應用無(wú)明顯不良乙醇的α-甲?；揭宜嵋阴?.03g(22mmol滴反應1。利血生的合成報道較少,中間體α-甲酰畢室溫攪拌4h靜置過(guò)夜。過(guò)濾用水、乙醇洗滌?；揭宜嵋阴ナ且员揭宜嵋阴ヅc甲酸乙酯為原料,干燥得5.08g利血生的白色固體收率86.1%mp乙醚為溶劑金屬鈉催化下反應制得利血生總收率160℃~161℃。HNMR(400MHz,DMsO-d6)δ在52%左右23。我們報道的方法是采用醋酸鉀替1.4(3 H t cr3)2.9x2HmB-CH2)3.341Hbr,代碳酸氫鈉室溫下L-半胱胺酸鹽酸鹽與α-甲?！鞨)3.7x1Hmα-CH)A4.0(1HmS-CH-N),基苯乙酸乙酯進(jìn)行環(huán)合生成利血生。在中間體的制4.06(2Hm,CH2)5.26(Hd,Ar-CH),7.30(5H,備中參照文獻4]用石油醚-乙醇鈉替代乙醚-鈉m,Ar-H),13.01 H br ,COOH X文獻3收率85%反應制得利血生總收率達72%圖1mp156℃~160℃1.3利血生與對照品的比較石油醚/鈉1.3.1利血生對照品的制備利可君片(陜西神克0℃-45℃/12b制藥有限公司)主要成分即利血生。取5片加乙醇研曆,轉移至燒瓶攪拌加熱片刻。過(guò)濾自然冷卻水/乙酸鉀析出晶體過(guò)濾、收集。用乙醇重結晶1次得利血生對照品0.021.3.2理化性質(zhì)對照實(shí)驗TLC顯示合成樣品與對圖1利血生的合成路Fig 1 The synthetic route of Leucogen照品R值相同?；旌宵c(diǎn)樣單點(diǎn)(展開(kāi)系統為氯仿甲醇_水=6:3:1)熔點(diǎn)測定顯示合成樣品160℃1實(shí)驗部分l61℃對照品熔點(diǎn)162℃兩者混合熔點(diǎn)不下降1.1儀器與試劑2討論毛細管法測熔點(diǎn)溫度計未校正HNMR由an Unity Inova-400型核磁共振儀測定,DMSO-d6為在利血生的合成中,重要中間體α-甲?；饺軇㏕Ms為內標。TCL展開(kāi)劑A系統為氯仿-甲醇乙酸乙酯的收率較低且需用鈉和乙醚環(huán)合采用加水(6:3:1)B系統為正丁醇-乙酸-水(6:1:1)熱回流的反應條件致利血生粗品雜質(zhì)較多23需茚三酮顯色。多次洗滌或重結晶使產(chǎn)量降低。我們采用改進(jìn)的1.2利血生的制備方法合成中間體不用鈉和乙醚,收率也高:用弱1.2,1a-甲?；揭宜嵋阴サ闹苽?50ml干燥堿調節反應體系酸堿度常溫下即可環(huán)合生成利血圓底三頸瓶加入75g乙醇鈉乙醇溶液(21%)減壓生得了較高的收率72%‰令人滿(mǎn)意的純度洏蒸干得粉末狀乙醇鈉固體。冷卻加入3.8(0.2且操作簡(jiǎn)便、安全。mol.乙酸乙酯和30ml石油醚(60℃~90℃)攪參考文獻拌升溫至40℃緩慢滴加23.0g0.3mol)甲酸乙酯,[1]徐叔云.中華臨床藥物學(xué)(下IM]北京民衛生出版社保持40℃~45℃反應6h。冷卻,用10%鹽酸調2003.698,1147pHⅠ靜置分取油層用水洗滌后無(wú)水硫酸鈉干燥,[2valeva NS Naidis FB vet al. Improvement of the ted回收石油醚,油泵減壓收集72℃~75℃/0.5mmHg中國煤化工1kim- Farm Zh197610流分31.1g收率83%。HNMR(400MHz,DMsOCNMHG[3]麗面,濮數平,一種利血生原料和利血生片的制備d)6:1.183HACH3)4.0x2HmCH2)7.30(5H,[P].CN200410054101.32005-06mAr-H)7.86(1Hd,Ar-CH),10.941Hs,CHO)[4]周淑琴.a-甲?；揭宜嵋阴サ暮铣蒍1化學(xué)世界9982(文獻231收率60%-61%,110℃~120℃/30~20收稿日期2005mmh