氨磷汀的合成

●104●中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2014, 45(2)氨磷汀的合成楊益飛，程惠，韓靜*，劉慶春，孫建(沈陽(yáng)藥科大學(xué)制藥工程學(xué)院，遼寧沈陽(yáng)10016)摘要:丙烯酰胺與乙醇胺加成生成3-[(2-羥乙基)氨基]內酰胺，經(jīng)硼氫化鈉還原得重要中間體N-(2-羥乙基)-1,3-丙二胺， 與濃鹽酸成鹽后，與氯化亞砜與DMF反應所得的Vilsmeier試劑進(jìn)行氯代反應生成N-(2-氯乙基)-1,3-丙二胺二鹽酸鹽，最后與十二水硫代磷酸鈉縮合得氨磷汀，總收率約54% (以?xún)认０酚?。關(guān)鍵詞:氨磷汀;細胞保護劑;合成中圖分類(lèi)號: R914文獻標志碼: A文章編號: 1001-8255 (2014)02-0104-03Synthesis of AmifostineYANG Yifei, CHENG Hui, HAN Jing*, LIU Qingchun, SUN Jian(School of Pharmaceutical Engineering, Shenyang Pharmaceutical University. Shenyang 110016)ABSTRACT: Amifostine was synthesized from acrylamide by addition with ethanolamine and reduction withsodium borohydride to give N- (2-hydroxyethyI)-1 ,3-propanediamine, which was subjected to salt formation andchlorination with Vilsmeier reagent prepared by SOCl and DMF to afford N- (2-chloroethyl)-1,3-propanediaminedihydrochloride, fllowved by condensation with sodium thiophosphate dodecahydrate with an overall yield of about 54%(based on acrylamide).Key Words: amifostine; cytoprotective agent; synthesis氨磷汀(amifostine, 1)， 化學(xué)名為(S) -2-(3-酸鈉分子對接及Gabriel肼解制得15:③以丙烯腈氨丙基氨基)乙基硫代磷酸，是由美國Walter Reed為原料，經(jīng)與乙醇胺加成、還原、成鹽、溴代及縮陸軍研究所研發(fā)的一種放射性細胞保護劑”，可選合反應制得16。擇性保護幾乎所有正常細胞組織(除中樞神經(jīng)系統本研究參考相關(guān)文獻[0.17],， 以丙烯酰胺(2)為以外)免受化療的毒害，對腫瘤細胞無(wú)保護作用，原料，經(jīng)加成、還原、成鹽、氯代及縮合反應等制不減弱化療藥的抗腫瘤效果(2。FDA于1996年批得1(圖1)，并進(jìn)行了工藝改進(jìn)。首先用2和乙醇準1.上市，臨床用于各種腫瘤的輔助治療。胺加成得3-[ (2-羥乙基)氨基]丙酰胺(3) [9.10。1主要有以下合成路線(xiàn):①以1,3-丙二胺為原制備N(xiāo)-(2-羥乙基)-1,3-丙二胺(4)時(shí)，用1,3-丙料，經(jīng)與環(huán)氧乙烷[)]或氮雜環(huán)丁烷4縮合，接著(zhù)二胺與環(huán)氧乙烷或氮雜環(huán)丁烷縮合可同時(shí)發(fā)生在與氫溴酸成鹽及溴代，再與硫代磷酸鈉縮合得1;前者兩端，副產(chǎn)物多，收率47.8% [3.4); 文獻將②以1,3-二溴丙烷為原料，依次與鄰苯二甲酰亞胺3-[(2-羥乙基)氨基]丙腈通過(guò)加壓氫化或氫化鋁和2-囈唑烷酮縮合，再經(jīng)溴代及成鹽、與硫代磷鋰還原得到61，不易放大生產(chǎn)。本研究用硼氫化鈉還原3112)，選擇性好，收率85%。制備N(xiāo)-(2-氯收稿日期: 2013-10-08乙基)-1,3-丙二胺二鹽酸鹽(6)時(shí)，文獻用三氯氧，作者簡(jiǎn)介:楊益飛(1987-)，男，碩士研究生，專(zhuān)業(yè)方向:藥物合磷7，需嚴格無(wú)水且后處理繁瑣。本研究用氯化亞成通信聯(lián)系人:韓靜(1967-)， 女教授，碩士生導師，從事藥物制砜與DMF戶(hù)咒“中國煤化們寧進(jìn)行氯代[間),劑與藥物合成的研究。條件溫和,E- mail: hj-8080@163.comTYHCNMHG里.制備1時(shí)，中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2014, 45(2)105●文獻用N-(2-溴乙基)-1,3-丙二胺二氫溴酸鹽與硫應，以PEG 400為促進(jìn)劑，用濃氨水-95%乙醇析代磷酸鈉反應[,141),加DMSO為促進(jìn)劑，反應畢晶，成本降低，再用乙醇-水二次精制即可得到純用水-甲醇、水-乙醇析晶，收率≥65% [15];若度93.8%的1，收率93.7%。改進(jìn)后的工藝成本降用聚乙二醇(PEG) 600為促進(jìn)劑、三乙胺-乙醇析晶,低，操作簡(jiǎn)便，反應條件溫和，總收率為53.9% (以.收率92%川。本研究用6和十二水硫代磷酸鈉反2計)，適于工業(yè)化生產(chǎn)。H2Ho▲NH2N、,NH2NaBH4THFN ,NH2_HCI.HoNNNH2SOCI2. 2HCIDMF54是人NH2H2O, PEG 400H2N.2HC1 NasSPO3-12H20HO OH6圖11 的合成路線(xiàn)Fig.1 Synthetic Route of 1實(shí)驗部分MS (m/z): 119[M+H]+。純度88% [GC法:色譜3-[(2-羥乙基)氨基]丙酰胺(3)柱HP-5ms型毛細管柱;流動(dòng)相甲醇;檢測波長(cháng)將乙醇胺(10.3g, 0.17 mol)溶于THF (50 ml)210 nm;柱溫180 C;流速1 ml/min]。中，于25~ 30 C攪拌下滴加2(10.0g, 0.14 mol)N-(2-羥乙基)-1,3-丙二胺二鹽酸鹽(5)的THF(80 m1)溶液，滴畢室溫攪拌24h。冷卻用如上所得4(13.5 g,0.1 mol) 和濃鹽酸(25.4g，至0~5 C冷藏6h,析出白色固體。過(guò)濾，濾餅.0.25 mol)投料，按文獻操作切，得類(lèi)白色粉末5減壓干燥，得白色固體3(17.6g， 95.3%), mp(16.0g，76.3%)， mp197~ 199C (文獻: 198 ~28~ 30 C (文獻: 29~31 C (6)。MS(m/z): 133200 C [10)。[M+H]"。N-(2-氣乙基)-1,3-丙二胺二鹽酸鹽(6)N-(2-羥乙基)-1,3-丙二胺(4)將5(16.0 g, 0.084 mol)溶于DMF(120ml)中,室溫將3(17.6g, 0.13 mol)溶于THF(150 ml)于80 C滴加氯化亞砜(13.1 g, 0.11 mol),滴畢升中，加入硼氫化鈉(12.4 g, 0.33 mol)，滴加含碘溫至110 C反應6h,用3 molL氫氧化鈉溶液吸收(33.0g，0.13 mol)的THF(150 ml)溶液，滴畢于尾氣。冷卻至室溫，加入無(wú)水乙醇(45 ml), 4 C30 °C攪拌0.5 h,再加熱回流反應6h。冰浴冷卻冷藏析晶6h，過(guò)濾，濾餅用甲醇重結晶，得白色至25C，滴加3mol/L鹽酸(約80ml)調至pH5。固體粉末6(15.9g, 90.3%), mp230~231 C (文室溫攪拌1 h,緩慢滴加3 mol/L氫氧化鈉溶液(約獻: 231~ 232 C [171)。85 ml)調至pH8~ 9,過(guò)濾，濾液減壓濃縮至干，氨磷汀(1)剩余物中加入無(wú)水乙醇(62 ml)，攪拌后抽提，減將6(15.9g，0.076 mol)溶于水(120 m1)中, .壓蒸干,重復4次,得淺黃色透明黏稠液體4(13.5 g,0~5 C條件下加λ十二水磕代磷酸鈉(37.2g,中國煤化工87.7%)(文獻: 90%1")， 直接用于下步反應。94 mmol)，HCNMHG滴畢于10~106●中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2014, 45(2)15 °C攪拌24 h, 加入濃氨水:乙醇(14 : 490,[5]郭昭.氨磷汀的制備方法:中國, 102659836 [P].504 ml)，0~5 C攪拌析晶3h,過(guò)濾，濾餅用冷2012-09-12.乙醇洗滌，干燥后溶于水(53 ml)中，0~5 "C加[6]Farrar JM, Jackson AC, Tindal AS, et al. Optical brightenerscompositions their production and their use: US, 6890454 [P].入無(wú)水乙醇(160 ml)，置冰箱中靜置析晶12h,過(guò)2005-05-10.濾，濾餅減壓干燥8 h,得白色固體粉末1(15.2 g,]張寶國,王艷僑.氨磷汀的制備方法:中國, 10239923893.7%),mp 158~ 159 C (文獻: 156~ 158 C田)。[P]. 2012-04-04.純度93.8% [HPLC歸一化法:色譜柱Ci8柱[8] Casero RA Jr, Woster PM. Terminally alkylated polyamine(4.6 mmx250 mm, 5 μum);流動(dòng)相甲醇: 3.5 mmol/Lanalogues as chemotherapeutic agents [J]. J Med Chem,辛烷磺酸鈉溶液(磷酸調至pH 3.0)(50 : 50);流2001, 44(1): 1-26.速0.7 m/min;柱溫30 C;檢測波長(cháng)220nm;進(jìn)樣[9] Walker RB, Everette JD. Comparative reaction rates of量20 u1].元素分析(C3H3N2O,PS)實(shí)測值(計算值,various antioxidants with ABTS radical cation [J]. J AgricFood Chem, 2009, 57(4): 1156-1161.% ): C 28.03 (28.07), H 7.06(7.08), N 13.08(13.03),[10] Pathak U, Raza SK, Kulkarmi AS, et al. Novel S- substitutedP14.46(14.51); MS (mlz2): 215[M+H]*; 'H NMRaminoalkylamino ethancthiols as potential antidotes against(600 MHz, D20) 8: 2.10(m, 2H, CH), 2.96 (dd, 2H,sulfur mustard toxicity [J]. J Med Chem, 2004, 47(15):J=14.4、5.4 Hz, CH2), 3.18(t, 2H, J=7.8 Hz, CH2),3817-3822.3.24(t, 2H, J=7.2 Hz, CH2), 3.41(t, 2H, J=6.0 Hz, .[1] 孟慶偉,劉洋,劉廣志. N-羥乙基-1,3-丙二胺的一種制CH2)。.備方法:中國, 101665440 [P]. 2010-03-10.[12]羅枝偉, 張逸偉,林東恩.硼氫化鈉體系作還原劑對羰基的還原[J].廣東化工, 2005, 32(3): 12-14.參考文獻:[1] Shukla SK, Gupta ML. Approach towards development of a[13] 錢(qián)定全，曹如珍,劉綸祖. Vilsmeier試劑近年來(lái)在有機合成中的應用[J].有機化學(xué), 2000, 20(1): 30-43.radioprotector using herbal source against lethal iradiation[14] Samsel EG. Process for the preparation of (o-amino-[J]. Int Res J Plant Sci, 2010, 1(5): 118-125.[2] Citrin D, Cotrim AP, Hyodo F, et al. Radioprotectors andalkylamino) alkyl halides and convention to amifostine: WO,2007053730 [P]. 2007-05-10.mitigators of radiation-induced normal tissue injury [J].[15] 孟慶偉，苗蔚榮，宮斌，等.三水合3-氨基丙基胺乙基Oncologis, 2010, 15(4): 360-371.[3李家明,李豐.抗輻射藥氨磷汀合成工藝的研究[J].安硫帶磷酸高純穩定晶體及其制備方法:中國, 101412732[P]. 2009-04-22.徽化工, 2000, 26(2): 17-18. .[4Sawada S, Okajima S, Aiyama R, et al. 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