碘代聚乙二醇單甲醚的合成及表征

化工中間體20Chenmical Intermediate2014年第01期科研開(kāi)發(fā)碘代聚乙二醇單甲醚的合成及表征謝莉芳杜帆白家興謝永蒙周中高(贛南師范學(xué)院化學(xué)化工學(xué)院,贛州341000)摘要:碘代聚乙二醇單甲醚(mPEG350-1,mPEG550-1與mPEG750-D是由聚乙二醇單甲醚(mPEG350,mPEG50和mPE750)先后經(jīng)磺?；?、碘化得到,優(yōu)化后合成過(guò)程簡(jiǎn)單,無(wú)須柱層析提純即可得高純度產(chǎn)物,收率85%-91%,結構經(jīng)1H、13CNMR表征關(guān)鍵詞:聚乙二醇單甲醚磺?；饣獯垡叶紗渭酌押舜殴舱裰袌D分類(lèi)號:06242文獻標識碼:A文章編號T1672-8114201401-020-05聚乙二醇(PEG)及聚乙二醇單甲醚(mPEG)類(lèi)mPEG750)為原料,經(jīng)對甲基苯磺?；?、碘化合成3個(gè)化合物因溫和無(wú)毒、良好水溶性、生理惰性等,在超聚乙二醇鏈長(cháng)不同、分子量不同的碘代聚乙二醇單甲分子領(lǐng)域、催化領(lǐng)域·、界面材料領(lǐng)域、有機光電醚(mPEG350-1,mPEG550-1與mPEG750-1),兩步反器件領(lǐng)域、生物化學(xué)和制藥工業(yè)中得到廣泛應用。應均不使用煩瑣的柱層析提純,純化后直接進(jìn)行1H將水溶性聚乙二醇鏈引人到主體較難,因為它的13CNMR核磁共振表征,結合文獻數據為目標產(chǎn)物。反應點(diǎn)是端位處的羥基,所以通常有直接法和間接法將聚乙二醇鏈接入到不同領(lǐng)域中。直接法如在PEG或1實(shí)驗部分mPEG的羥基上引人氨基、羧基、醛基、鹵素等活性基1.1儀器與試劑團,但往往需要較激烈的反應條件。在實(shí)際反應中Bruker aⅤ ANGELl400型核磁共振儀(瑞士 Bruker為了避免副反應的發(fā)生,通常采用間接法先將PEG或公司);聚乙二醇單甲醚(Mw=350,Mw=550,Mw=mPEG活化,因為活化后的PEG或mPEG能在溫和條750)購于 Alfa aesar公司;無(wú)水硫酸鎂、碳酸氫鈉、氯件下引入到主體中叫。其中鹵代的聚乙二醇單甲醚是制化鈉、對甲基苯磺酰氯、三乙胺、碘化鈉、氯仿、丙備多種末端功能化聚乙二醇衍生物的常用中間體,而酮和甲醇等均為國產(chǎn)市售分析純試劑。碘代聚乙二醇單甲醚是其中重要的一種12碘代聚乙二醇單甲醚(mPEG350-1,mPEG550-1本文以聚乙二醇單甲醚(mPEG350,mPEG550與與mPEG750-)的合成1.21聚乙二醇單甲醚對甲苯磺酸酯(6,mPEG750-OTs)的合成2為合成碘代聚乙二醇單甲醚(1,2和3),我們先合成了聚乙二醇單甲醚對甲苯磺酸酯4,5和6,在此以化合物6(mPE作者簡(jiǎn)介:周中高,男,1982年11月生,漢族.講師,江西贛州人,有機化學(xué)在H中國煤化工以說(shuō)明,化合物4職博士,從事不對稱(chēng)合成及過(guò)渡金屬催化反應相關(guān)研究,作為通訊作者、第一作和5的合成者已發(fā)表近二十余篇研究論文,SC收錄十余篇CNMHG第01期碘代聚乙二醇單甲醚的合成及表征OH TsCI MeOTS Nal Men Et2Nn=7 mPEG3504.n=7 mPEG350-OTS1.n=7.mPEG350n=12 mPEG5505. n=12. mPEG550-OTs 2n=12 mPEG550-In=16. mPEG7506.n=16.mPEG750-0Ts3.n=16.mPEG750-1圖1碘代聚乙二醇單甲醚(mPEG350-1,mPEG550-1與mPEG750-1的合成Figure 1 Synthesis of mPEG iodide(mPEG350-1, mPEG550-1 5 mPEG750-I)化合物6(mPEG750-0Ts)的合成:將mPEG750123碘代聚乙二醇單甲醚(2,mPEG550-)的合成(7.5g,10mmo與三乙胺(335mL,24mmo)混合于10鋁箔避光,將碘化鈉(7.5g,50mmo)加入化合物6mL二氯甲烷中,冰鹽浴下,向上述溶液中緩慢滴加15(mPEG550-0Ts)(7.03g,10mmo的20mL干燥丙酮中,mL對甲苯磺酰氯(.g,1lmo的二氯甲烷溶液,反得黃色溶液,劇烈攪拌,回流24小時(shí),恢復到室溫,應2小時(shí),然后室溫下反應過(guò)夜,向其中加入20mL二在反應瓶壁上有黃色固體產(chǎn)生,旋干溶劑,向其中加氯甲烷,攪拌10分鐘,依次用飽和碳酸氫鈉溶液、稀人20mL二氯甲烷和15mL水,室溫下攪拌10分鐘。鹽酸(5%溶液、蒸餾水、飽和食鹽水洗。有機相用無(wú)用硫代硫酸鈉溶液(5%)洗至無(wú)色,再依次用飽和碳酸水硫酸鈉干燥,減壓旋干溶劑,得到無(wú)色無(wú)味粘稠狀氫鈉溶液、水和飽和食鹽水洗。有機相用無(wú)水硫酸鈉液體,72g,產(chǎn)率80%。 1H NMR(400MHz,CDC3,干燥,旋干有機溶劑。得到淡黃色無(wú)味黏稠狀液體8):2.45(s,3H,337(,3H),35-37brm,65H),58g,產(chǎn)率85%。1HNMR(400MHz,CDCl3,8:3.15415(t,J=4.8Hz,2H),734(d,J=82Hz,2H,779(t,J=6.8Hz,2H),3.27(s,3H,344(,J=46Hz,2(d,J=82Hz,2H).13CNMR(100MHz,CDCl,8):H,3.53-3.57(brm,44H,3.64(,J=72Hz,2Hppm21.55,58.90,68.54,69.23,70.39,70.45,70.48,13CNMR(100MHz,CDC3,8):284,58.78,69.95,70.60,71.82,127.86,12978,132.89,144.7470.24,70.31,70.40,71.67,71.69ppmo122碘代聚乙二醇單甲醚(1,mPEG350-的合成124碘代聚乙二醇單甲醚(3,mPEG750-)的合成鋁箔避光,將碘化鈉(7.5g,50mmo)加入化合物6鋁箔避光,將碘化鈉(75g,50mmo)加入化合物mPEG750-OTs)(9.03g,10mmo的20mL干燥丙酮中4(503g,10mmo)的20mL干燥丙酮中,得黃色溶液,得黃色溶液,劇烈攪拌,回流24小時(shí),恢復到室溫,劇烈攪拌,回流24小時(shí),恢復到室溫,反應瓶壁上有在反應瓶壁上有黃色固體產(chǎn)生,旋干溶劑丙酮,向其黃色固體析出,減壓旋干丙酮,向其中加入20mL二中加人20mL二氯甲烷和15mL水,室溫下攪拌10分氯甲烷和15mL蒸餾水,室溫下攪拌10分鐘。用硫鐘。用硫代硫酸鈉溶液(5%)洗至無(wú)色,再依次用飽代硫酸鈉溶液(5%洗至無(wú)色,再依次用飽和碳酸氫和碳酸氫鈉溶液、水和飽和食鹽水洗。有機相用無(wú)水鈉溶液、蒸餾水、飽和食鹽水洗。有機相用無(wú)水硫酸硫酸鈉干燥,旋干有機溶劑。得到淡黃色無(wú)味黏稠狀鈉干燥,減壓旋干有機溶劑。得到淡黃色無(wú)味黏稠狀液體,80g,產(chǎn)率91%。 IH NMR(400MHz,CDC液體,42g,產(chǎn)率88%。1HNMR(400MHz,CDCl38):322(t,J=69Hz,2H),3.34(s,3H),3.51(t,J6):326(,J=68Hz,2H),338(s,3H),355(t,J=4.6Hz,2H),3.61-3690brm,65H),3.72(t,J=6.9=46Hz,2H),363-3.66(bm,24H),3.75(,J=7.2Hz,2H)ppm.13CNMR(100MHz,CDC3,8):278Hz,2H)ppm.13CNMR(100MHz,CDC3,8):2.96,58.85,70.02,70.32,70.37,71.73,71.77ppmo5902,70.20,70.49,70.55,70.64,71.91,71.95ppm中國煤化工CNMHG化工中間體Chenmical Intermediate2014年第01期F"出s出smFF的sBRUKERTPE3350Ra11限四的s城Mn陀衛984638CHANNE: t.ss÷aaa"sRBRUKERmPEG350-l6 r PARPC24D3B,461HzI DRFS0.80CHANNEL, tICHANNEL 12:3141256900200180160140120100圖2化合物1的1H、13C核磁Figure 2 The 1H, 13C NMR spectrumh中國煤化工CNMHG第01期碘代聚乙二醇單甲醚的合成及表征232結果討論處是苯環(huán)上甲基碳的化學(xué)位移,而甲氧基上甲基碳因2.1聚乙二醇單甲醚對甲苯磺酸酯合成方法研究氧原子的誘導效應,化學(xué)位移向低場(chǎng)移動(dòng),是85890對于文中合成的三種聚乙二醇單甲醚對甲苯磺酸處的峰,苯環(huán)上碳的化學(xué)位移則是8127.86,12978酯4,5和6,因分子量不大,在反應過(guò)程中PEG鏈比132.89和144.74處的峰。而δ68.54,69,23,70.39,較容易舒展,這樣羥基的位阻相對較小,對甲基苯磺7045,70.48,70.60和71.82則是氧乙烯鏈中亞甲基碳的酰氯在進(jìn)攻的位阻效應不明顯,從反應過(guò)程中的mLC發(fā)信號?，F,合成化合物4,5和6的反應基本上都在8小時(shí)以24碘代聚乙二醇單甲醚的表征及歸屬內完成。對于產(chǎn)物的提純是本反應的關(guān)鍵,文獻報道通過(guò)核磁共振1H、13C核磁共振技術(shù)對產(chǎn)物1,2經(jīng)柱層析提純的方法固然非常有效,但是相對煩瑣,和3的結構進(jìn)行表征(圖1),確定目標產(chǎn)物結構及純所以考慮從對甲基苯磺酰氯的性質(zhì)入手,使用飽和碳度。以化合物1為例,在碘化反應之后,從核磁共振酸氫鈉進(jìn)行萃取洗滌,將過(guò)量的對甲基苯磺酰氯除1H譜上可以看到,在芳環(huán)區未見(jiàn)任何信號峰,說(shuō)明對去,就可得到高純度的目標產(chǎn)物(4,5和6,產(chǎn)物結構甲基苯磺酸酯已經(jīng)不存在了,同時(shí)沒(méi)有對甲基苯磺酰經(jīng)1H、13CNMR表征。氯及相關(guān)副產(chǎn)物的殘留,在δ3.38處有一個(gè)單峰,峰22碘代聚乙二醇單甲醚合成方法研究面積為3,說(shuō)明甲氧基的存在。83.26處的峰是碘相鹵化反應是聚乙二醇單甲醚對甲苯磺酸酯合成鹵連的亞甲基的峰,3.75處則是與碘相鄰亞甲基的峰代聚乙二醇單甲醚的一種常用方法,通常如溴代和碘8363-366處的多重寬峰是氧乙烯鏈中亞甲基氫的代使用比較常用的無(wú)機鹽,如溴化鋰、碘化鈉和碘化信號。從13C核磁共振譜上可以很明顯的看到碘相連鉀。碘化反應選擇碘化鈉,是因為與碘化鉀相比價(jià)格的亞甲基的峰位于296,71.95處則是與碘相鄰亞甲基便宜。另外,反應中加熱會(huì )使碘化鈉分解游離出單質(zhì)的峰。甲氧基上碳原子的化學(xué)位移則處于5903,氧碘,這是反應后體系呈黃色的原因,所以反應須在避乙烯鏈中亞甲基碳的信號則是70.20,70.49,70.55光條件下進(jìn)行。為保證反應進(jìn)行流暢,溶劑選擇尤為70.64和71.91處的峰。其他兩個(gè)化合物2和3的結果重要。丙酮作為一種極性較大的有機溶劑,溶解聚乙與此類(lèi)似。二醇單甲醚對甲苯磺酸酯的部分溶解無(wú)機鹽,同時(shí)為無(wú)機鹽充分參與反應,需要回流、劇烈攪拌。從TLC上3結論判斷,產(chǎn)物極性與原料相當,為了便于純化,可適當經(jīng)過(guò)改進(jìn)文獻方法合成了三個(gè)碘代聚乙二醇單甲增加反應時(shí)間。產(chǎn)物的純化較為簡(jiǎn)單,直接萃取、洗醚(mPEG350-1,mPEC550-1與mPEG750-,合成滌提純即可。分離過(guò)程簡(jiǎn)單,結構經(jīng)1H、13CNMR表征并歸屬為目2.3聚乙二醇單甲醚對甲苯磺酸酯的表征標產(chǎn)物。PEG和mPEG一般指有一定同系物分布的混合物,原料mPEG350、mPEG550和mPEG750分別是指平均分子量為350、550和750的三種聚乙二醇單甲參考文獻醚,最有效的表征手段就是核磁共振譜。中間產(chǎn)物4,5 U Milton Harris, Samuel Zalipsky.Paly(ethylene glycol)[M].American和6經(jīng)過(guò)1H、13CNMR核磁共振表征確為目標產(chǎn)物且Chemical Society, 1997.沒(méi)有雜質(zhì)。以化合物6為例進(jìn)行解析,從其核磁共振2 Nozomi Nakayama- Ratchford,. Sarunya Bangsaruntip, Xiaoming Sun1H譜上可以明顯看到,83.37處是甲氧基上甲基氫的et al.. Noncovalent functionalization of carbon nanotubes by fluorescein-化學(xué)位移,苯環(huán)上的甲基則是8245處的峰,兩者的polyethylene glycol: supramolecular conjugates with pH-dependent面積比剛好是11,87.34和779兩處的則是苯環(huán)上兩absorhance and fluorescence[l J. Am. Chem. Soc, 2007, 129(9):2448-組氫的峰,氧乙烯鏈中亞甲基氫是δ3.5-3.7與δ4.152449處的峰,與目標產(chǎn)物聚乙二醇單甲醚對甲苯磺酸酯6B3 ing Liu, Chun liu. Zi Lin Jin. Poly(ethylene glycol- functionalized一致。另外,從13C譜上也可以很好的對上,δ21.55 imidazolium中國煤化工 eacton in waterGreen CheraHCNMHG化工中間體Chenmical intermediate2014年第01[4Evelina Colacino, Jean Martinez, Fred e ric Lamaty, et al. PEG asAdv. Drug. Deliv. Rev 2009. 61(10): 768-784[10 Debasis Samanta, Sudeshna Sawoo, Subrata Patra, et aL.. SynthesisCoord. Chem. Rev,2012,256(23):2893-2920.of hydrophilic Fischer carbene complexes as organometallic marker and[5 Lutz Ackermann, Rube n Vicente. Catalytic Direct Arylations inPEGylating agent for proteins[J].J Organomet Chem, 2005, 690(24Polyethylene Glycol(PEG): Recyclable Palladium() Catalyst for C5:5581-5590H Bond Cleavages in the Presence of Air]. Org. Lett., 2009, 11(21)[11]. Tang, G. A. Baker, H. Zhao. Ether-and alcohol-functionalizedtask-specific ionic liquids: attractive properties and applications[J][6]S. Sax, N. Rugen-Penkalla, A. Neuhold, et al.. Efficient blue-lighChem.soe.Rev,2012,4l(10:4030-66[12 Lalitha V.N. R. Ganapatibhotla, Jianping Zheng, Dipankar Roy,etstructures from orthogonal solvents[J]. Adv. Mater, 2010, 22 (18): 2087-91al. PEGylated Imidazolium lonic Liquid Electrolytes: Thermophysical[Gary Walsh. Biopharmaceutical benchmarks 2010J] Nat Biotechnol.and Electrochemical Properties[J]. Chem. Mater, 2010, 22(23): 63472010,28(9):9176360[8D e hora da silva Freitas, Patrick Jack Spencer, Ruth Camargo[13) Clinton W. Tasker, C B Purves p-Toluenesulfonyl and lodovass o, et al. Biochemical and bipharmaceutical properties ofDerivatives of the Three Lower Polyethylene Glycol Monoethyl Ethers[J]PEGylated uricase[J]. Int J. Pharm., 2010, 387(1): 215-222.J.Am.Chem.Sn,1949,71(3):1017-1023.unori Kataoka. Intelligent polymer14于宏偉,施繼成,金子林聚乙二醇對甲苯磺酸酯的制備化學(xué)functional poly(ethylene glycol)-poly(amino acid) block copolymers[J]試劑,2010,32(7):634-636Synthesis and Characterization of polyethylene glycol monomethyl Ether lodideYie Lifang Du Fang Bai Jiaring Xie Yongrong Zhou ZhonggaoCollege of Chemistry and Chenical Engineering, Gannan Normal University, Ganzhou 341000)Abstract: a convenient, easily separated method was developed for the preparation of polyethylene glycol monomethylether iodide(mPEG.350-I, mPEG550-1 and mPEG750-I)by tosylation of polyethylene glycol monomethyl ether mPEG350,mPEG550 and mPEG750 and then iodination of mPEG tosylate. 1H and 1.3C NMR spectroscopy indicated the products werepure enough to use without further purification and the product yields between 85%-91%Keywords: mPEG; Tosylation; Iodination: mPEG iodide; NMR spectrum中國煤化工CNMHG